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L'AMPc et la maladie du sommeil – une cible thérapeutique potentielle et son mode de résistance

La trypanosomiase africaine humaine (TAH) plus communément appelée la maladie du sommeil est une pathologie potentiellement létale provoquée par le parasite Trypanosoma brucei. Les traitements actuels entraînent des effets secondaires graves ou sont inefficaces en raison de l'apparition de résistances.
L'AMPc et la maladie du sommeil – une cible thérapeutique potentielle et son mode de résistance
Des expériences récentes suggèrent un rôle du métabolisme de l'AMPC dans la prolifération et la division cellulaire du parasite. L'inhibition des enzymes qui synthétisent ou dégradent l'AMPC tue en effet le parasite, démontrant ainsi clairement que le métabolisme de l'AMPc pourrait représenter une excellente cible thérapeutique pour lutter contre cette pathologie. On ne sait malheureusement pas comment cette modification de la concentration en AMPc peut se traduire par le dysfonctionnement observé de la division cellulaire.

Pour répondre à cette question, les chercheurs du projet TRYPCARPINTERACTORS (Uncovering the components and interactors of a novel cAMP signalling pathway and characterisation of its role in cytokinesis in Trypanosoma brucei), financé par l'UE, ont décidé d'étudier les protéines effectrices en aval de l'AMPc chez le trypanosome.

Ils ont pour ce faire, développé une approche de génétique classique (forward genetics) permettant d'identifier les protéines possédant un élément de réponse à l'AMPc (CARP, pour cAMP response proteins). Lorsque les chercheurs ont complètement inactivé ces protéines par ARN interférents, ils ont ainsi pu induire une résistance à l'augmentation de la concentration d'AMPc. Des tests de sensibilité aux médicaments ont permis de valider dix protéines CARP qui participent potentiellement à la cascade de signalisation de l'AMPc. L'inhibition d'au moins une de ces protéines a ainsi débouché sur un phénotype drastique de division cellulaire, semblable à celui observé lors de la manipulation génétique ou pharmacologique de la concentration intracellulaire d'AMPc.

Dans l'ensemble, les chercheurs ont pu identifier deux phénotypes liés à des modifications extrêmes de la concentration en AMPc, l'un consistant en un blocage de la division cellulaire de la forme sanguine du parasite et l'autre en un arrêt de la mobilité sociale de la forme trypomastigote circulante dans la mouche. Une analyse approfondie des protéines CARP et des protéines qui interagissent potentiellement avec elles devraient permettre de mieux comprendre les voies de signalisation de l'AMPC dans la famille des protozoaires flagellés (Trypanosomatides).

Globalement, ces travaux soutiennent donc les autres tentatives financées par l'UE qui ciblent la machinerie de l'AMPc pour lutter contre la maladie du sommeil. L'approche mécanistique fournie par ces travaux souligne également l'importance des CARP dans la biologie du trypanosome et leur rôle dans le développement de la résistance aux médicaments ciblant l'AMPc.

Informations connexes

Mots-clés

Maladies tropicales négligées, maladie du sommeil, trypanosomiase africaine, parasite, signalisation cellulaire, adénosine monophosphate cyclique, AMPc, dépistage génétique des protéines possédant des éléments de réponse à l'AMPc, ARNi à l'échelle du géno