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FP7

TRYPCARPINTERACTORS Risultato in breve

Project ID: 626034
Finanziato nell'ambito di: FP7-PEOPLE
Paese: Germania

cAMP e malattia del sonno: potenziali target farmacologici e modalità di resistenza

La tripanosomiasi africana umana (human African trypanosomiasis, HAT), anche detta malattia del sonno, è una malattia letale causata dal parassita Trypanosoma brucei. I trattamenti attuali causano gravi effetti collaterali o sono inefficaci a causa della resistenza ai farmaci.
cAMP e malattia del sonno: potenziali target farmacologici e modalità di resistenza
Prove scientifiche recenti hanno indicato un ruolo del metabolismo di cAMp nella proliferazione e divisione cellulare dei parassiti. L’inibizione degli enzimi che sintetizzano o degradano cAMP uccide il parassita, indicando chiaramente che il metabolismo di cAMP include un target farmacologico eccellente contro l’HAT. Ma al momento non è chiaro in che modo le modifiche nelle concentrazioni di cAMP si traducano in un difetto della divisione cellulare osservato.

Per affrontare questo problema gli scienziati del progetto TRYPCARPINTERACTORS (Uncovering the components and interactors of a novel cAMP signalling pathway and characterisation of its role in cytokinesis in Trypanosoma brucei), finanziato dall’UE, hanno iniziato a studiare le proteine effettrici a valle di cAMP nei tripanosomi.

A tal fine hanno sviluppato un approccio genetico diretto che ha portato all’identificazione delle proteine di risposta a cAMP (CARP). Quando queste proteine erano inattivate da RNAi inducevano resistenza a cAMP elevato. Test di sensibilità ai farmaci hanno validato un totale di dieci CARP che partecipano potenzialmente alle cascate di segnalazione di cAMP. La repressione di almeno un CARP portava a un fenotipo con forte divisione cellulare, paragonabile a quello osservato con la manipolazione genetica o farmacologica della concentrazione di cAMP intracellulare.

In totale i ricercatori hanno identificato due fenotipi collegati a modifiche drastiche nelle concentrazioni di cAMP: un blocco nella divisione cellulare delle forme parassitarie nel flusso sanguigno e uno sconvolgimento della mobilità sociale dello stadio del parassita nell’insetto. Ci si aspetta che analizzando ulteriormente CARP e proteine di interazione candidate si sveleranno le vie che mediano la segnalazione di cAMP nei tripanosomatodi.

Nel loro insieme i risultati dello studio TRYPCARPINTERACTORS supportano gli attuali sforzi finanziati dall’UE per bersagliare i meccanismi regolatori di cAMP come mezzo per trattare l’HAT. Le informazioni meccanicistiche ottenute sottolineano l’importanza dei CARP nella biologia dei tripanosomi e il loro ruolo nello sviluppo della resistenza ai farmaci che regolano cAMP.

Informazioni correlate

Keywords

Malattie tropicali trascurate, malattia del sonno, tripanosomiasi africana, parassita, segnalazione cellulare, adenosina monofosfato ciclico, cAMP, risposta a cAMP, proteine, screening genetico, RNAi genome-wide
Numero di registrazione: 190877 / Ultimo aggiornamento: 2017-01-17