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I determinanti molecolari delle risposte delle cellule T

Oltre cinque milioni di persone in Europa vivono con malattie infiammatorie croniche causate in parte da risposte inadeguate delle cellule T. Comprendere i meccanismi di base di queste malattie contribuirebbe alla progettazione di nuovi interventi terapeutici.
I determinanti molecolari delle risposte delle cellule T
Malgrado grandi sforzi di ricerca i meccanismi che guidano la non corretta attivazione delle cellule T restano in gran parte sconosciuti. Dal momento che le risposte delle cellule T effettrici sono guidate da segnali co-stimolatori positivi o negativi, la deregolazione dell’equilibrio tra questi segnali potrebbe causare infiammazione autoimmune cronica.

Uno dei recettori di riconoscimento dello stress meglio descritti nella biologia delle cellule NK è il recettore attivatore NKG2D. Sempre più prove scientifiche indicano che l’espressione di questo recettore è più promiscua e si trova su cellule T CD8+ effettrici e della memoria, cellule NKT e cellule T gamma/delta, oltre che nelle cellule T CD4+ in condizioni patologiche. Cosa interessante, mentre è chiaro che NKG2D può funzionare da molecola co-stimolatrice nelle cellule T CD8+, il suo ruolo nelle cellule T CD4+ resta poco chiaro.

Il progetto NKG2D-IMMUNO (The role of NKG2D in CD4+ T cell function and autoimmunity), finanziato dall’UE, ha studiato il ruolo del recettore NKG2D nella funzione e differenziazione delle cellule T CD4+. Utilizzando citometria a flusso multicolore i ricercatori hanno scoperto che NKG2D era espresso su una parte di cellule Th1 CD4+ in diversi organi linfoidi e non linfoidi. Inoltre l’induzione de novo dell’espressione di NKG2D su cellule T CD4+ naïve era associata a livelli più alti di interleuchina-10 (IL-10) nelle cellule Th1 che producono IFN gamma.

Per identificare la base molecolare dell’espressione delle citochine mediata da NKG2D i ricercatori hanno eseguito un’analisi trascrittomica globale sulle cellule Th1 CD4+ NKG2D+. Hanno identificato il fattore di trascrizione Blimp-1 come gene candidato regolato differenzialmente. Da una prospettiva funzionale la co-stimolazione di NKG2D in combinazione con CD3 era necessaria per favorire la produzione di IL-10. Inoltre studi in vivo hanno rivelato la presenza di cellule Th1 NKG2D+ in condizioni infiammatorie, e queste cellule erano particolarmente arricchite di cellule co-producenti IL-10/IFN gamma nel modello di tolleranza indotta anti-CD3.

In generale i risultati dello studio sostengono un ruolo di NKG2D nella regolazione dell’espressione delle citochine e forse nell’induzione di proprietà regolatorie delle cellule Th1. NKG2D potrebbe servire da target terapeutico per l’infiammazione cronica e le condizioni autoimmuni che coinvolgono la modulazione delle cellule T CD4+ patogene.

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Keywords

Cellule T, NKG2D, NKG2D-IMMUNO, IL-10, Blimp-1