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La réparation de l'ADN et la tumorigenèse

Pour éviter le développement du cancer, les dommages causés à notre matériel génétique nécessitent en permanence d'être réparés. Un projet européen a étudié les rapports entre les défauts du processus de réparation et la tumorigenèse.
La réparation de l'ADN et la tumorigenèse
Chez les mammifères, les cassures de l'ADN double brin sont principalement réparées par deux moyens: la jonction d'extrémités non homologues ou la recombinaison homologue (RH). Le processus de recombinaison implique l'échange de brins entre deux chromosomes homologues, les molécules mixtes en résultant formant des structures connues sous le nom de jonctions de Holliday (HJ).

La bonne exécution de la RH et en particulier la dissolution des doubles jonctions de Holliday (dHJ) tumorigènes met en œuvre le complexe enzymatique BTRR. Le complexe BTRR contient l'hélicase BLM dans un complexe stable avec l'enzyme topoisomérase III et deux facteurs de liaison d'oligonucléotide, RMI1 et RMI2. Une mutation du gène BLM est associée au syndrome de Bloom, qui induit une prédisposition élevée à plusieurs types de cancer à un âge précoce. Le projet BLMCOMPLEX (Mechanism of Holliday junction dissolution by the Bloom's syndrome complex), financé par l'UE, s'est penché sur les mécanismes moléculaires impliqués dans le traitement des jonctions de Holliday pendant la recombinaison homologue dans les cellules humaines.

En utilisant la microscopie électronique et des complexes BTRR purifiés, les chercheurs ont pu optimiser et visualiser les conditions de liaison pour les complexes BTRR-dHJ. Les résultats montrent que les deux complexes BTRR lient les dHJ au niveau des points de jonction.

Les résultats préliminaires indiquent que le BLM forme des dimères en solution. Les chercheurs ont utilisé des réseaux peptidiques pour identifier les principales zones de l'interaction entre les monomères BLM, ainsi que les composants du complexe BTRR. Les outils développés pour cette étude permettront de futures recherches sur les phénotypes mutants in vitro et in vivo. Cela devrait aider à comprendre le rôle du BLM/BTRR ainsi qu'à déterminer la signification des mutations observées chez les patients atteints du syndrome de Bloom.

En plus de la voie BTRR, les cellules humaines utilisent également une élimination des jonctions de Holliday par endonucléase. Cette dernière implique la mise en œuvre des enzymes résolvases, dont on suppose qu'elles agissent sur les dHJ s'échappant des complexes BTRR et surtout sur les HJ simples que le BTRR ne peut pas traiter.

L'étude in vitro de ces protéines sur des substrats simples et doubles HJ à base de plasmide a démontré le clivage des intermédiaires contenant des HJ simples ou doubles. En conclusion, les résultats du projet ont montré que les deux voies de la résolution HJ sont capables de faire face à divers produits intermédiaires de recombinaison au cours de la HR des cassures double brin de l'ADN.

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Mots-clés

Cassures double brin de l’ADN, recombinaison homologue, jonctions de Holliday, syndrome de Bloom, BLMCOMPLEX