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Le traitement du cancer du sein et la cardiotoxicité

La doxorubicine (Dox), combinée avec le trastuzumab (TrZ) est un traitement efficace contre le cancer du sein, mais sa cardiotoxicité constitue un effet indésirable majeur. Des scientifiques européens ont tenté d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la réponse au traitement Dox/TrZ.
Le traitement du cancer du sein et la cardiotoxicité
De récentes données de recherches suggèrent que l'association anticancéreuse Dox/TrZ peut cibler les cellules progénitrices cardiaques (CPC) et réduire l'homéostasie du tissu cardiaque, ce qui entraîne une cardiotoxicité. La protéine nucléophosmine (NPM) agit comme un capteur de stress dans les cellules cardiaques traitées avec la doxorubicine.

Les micro-ARN (miARN) sont de courts ARN non codants qui régulent un grand nombre de processus cellulaires. L'activation du miARN-146a a été impliquée dans la cardiotoxicité associée à Dox/TrZ. Le projet NUMIRDT (Nucleolar-dependent secretion of microRNA in a model of doxorubicin and trastuzumab cardiomyopathy), financé par l'UE, a émis l'hypothèse que le traitement par Dox/Trz entraîne la sécrétion de miRNA spécifiques par les CPC, ce qui est associé avec la libération active de NPM dans l'espace extracellulaire.

La réalisation la plus importante du projet a été la création d'un modèle murin simulant le protocole clinique standard de la thérapie Dox/TrZ et récapitulant ses effets pathologiques sur la fonction cardiaque. Les résultats in vivo et in vitro, combinés aux données issues d'autres études, montrent que les CPC représentent une importante population cible de la cardiotoxicité Dox/TrZ.

Les données in vitro ont montré que les CPC sont sensibles à l'association Dox/TrZ et que ces médicaments induisent une réponse précoce au stress associé à la sécrétion rapide de NPM. Pour la première fois, les chercheurs ont prouvé que les NPM jouent un rôle important dans le processus de livraison et d'absorption des miARN.

Dans leur ensemble, les résultats du projet ont mis en évidence la NPM comme une nouvelle molécule de signalisation, capable de servir de médiateur de la livraison des miRNA en réponse à différents facteurs de stress. Élément important, la découverte de nouveaux mécanismes moléculaires de la cardiotoxicité induite par Dox/TrZ pourrait améliorer les approches thérapeutiques actuelles et faciliter le développement de nouvelles thérapies.

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Mots-clés

Cancer du sein, cardiotoxicité, doxorubicine, trastuzumab, protéine nucléophosmine nucléolaire, NUMIRDT