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Systembiologischer Ansatz gegen Arzneimittelresistenzen

Biomarker etablieren sich als wichtige diagnostische und auch prognostische Werkzeuge zur Vorhersage von Krankheits- und Therapieverlauf. Prognosen zur Wirkung von Krebsmedikamenten sind von großer klinischer Bedeutung, allerdings müssen hierfür die Ursachen für Heterogenität bei Tumoren genauer erforscht werden.
Systembiologischer Ansatz gegen Arzneimittelresistenzen
Mit den technischen Innovationen der letzten Jahre hat die Forschung viele prädiktive Biomarker für den Therapieerfolg bei Tumorerkrankungen entdeckt. Allgemein gilt, dass kein Gen oder Protein allein das Verhalten von Krebszellen oder die höchst unterschiedlichen Reaktionen auf Medikamente erklären kann. Selbst umfangreiche Studien zu den vielen genetischen Markern können wegen der klonalen Prozesse in Tumoren keinen hinreichenden Aufschluss über die heterogene Reaktion auf Krebsmedikamente geben.

Um dieses Problem zu lösen, kombinierte das EU-finanzierte Projekt SYSBIODREZ (Systems biology approach to predicting outcomes of lung cancer therapies and strategies to overcome drug resistance in vitro) High-content-Analysen mit theoretischen und computergestützten Methoden, um die Ursachen für die heterogenen Reaktionen von Tumorzellen auf Krebsmedikamente herauszufinden. Mit einem systempharmakologischen Ablaufschema für einzelne Zellen wurden die Reaktionen auf Krebswirkstoffe im Hochdurchsatzverfahren untersucht. Dann wurden mit diesem Ansatz Reaktionen von Lungenkrebszellen prognostiziert.

Insbesondere quantifizierte man die relative Bedeutung verschiedener TRAIL-Resistenzmechanismen (TNF-related apoptosis-inducing ligand) bei Krebszellen mit verschiedenen Genotypen. SYSBIODREZ verwendete im Gegensatz zu den meisten anderen Studien einzelne Zellen und ermittelte so über 600.000 Aspekte der Rezeptordynamik nach einer TRAIL-Aktivierung und quantifizierte regulatorische Proteine. Über Tests mit verschiedenen natürlichen Liganden und Wirkstoffen konnten auf Einzelzellebene Zusammenhänge zwischen Proteinkonzentration und Phänotyp ermittelt werden.

Außerdem fand die Studie wissenschaftliche Belege, warum mehrere therapeutische Antikörper auf Basis von Todesrezeptoren bislang in klinischen Studien versagten. Hier spielt das gravierende Versagen von Apomab-Antikörpern eine Rolle, die keine Apoptose bei Krebszellen induzieren können, im Gegensatz zu den rekombinanten endogenen Liganden für die Todesrezeptoren.

Insgesamt zeigte SYSBIODREZ, dass sich mit einer systembiologischen Plattform Mechanismen identifizieren lassen, die für die Heterogenität von Krebszellen verantwortlich sind. Zudem könnte sich das Werkzeug für verschiedenste Krebsarten eignen, um die Ursachen für Resistenzbildung zu klären.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Life Sciences

Schlüsselwörter

Systembiologie, Arzneimittelresistenz, Biomarker, Krebsmedikamente, SYSBIODREZ
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