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FP7

UBIREPS Ergebnis in Kürze

Project ID: 626832
Gefördert unter: FP7-PEOPLE
Land: Dänemark

Molekulare Determinanten von Replikationsstress

Fortlaufende klinische Versuche verdeutlichen das Potenzial bezüglich einer Anvisierung der DNA-Replikation als Krebstherapie. Im Zuge einer europäischen Untersuchung wurde erforscht, inwiefern Replikationsstressreaktionen das Ergebnis solcher Behandlungen beeinflussen.
Molekulare Determinanten von Replikationsstress
Die Genomintegrität hängt stark von einer genauen und getreuen Übertragung genetischer Informationen zwischen Generationen ab. Um eine korrekte DNA-Duplikation zu gewährleisten, haben Zellen komplexe Mechanismen entwickelt, welche die DNA-Replikation genauestens regulieren. Eine Störung der DNA-Replikation, auch bekannt als Replikationsstress, ist eine wichtige Grundlage für genomische Instabilitäten und ein treibender Faktor für die Tumorentwicklung.

Ungeachtet des Vorhandenseins von Mechanismen zur Bewältigung endogener sowie umweltbezogener Faktoren, die Replikationsstress verursachen, entziehen sich manche Faktoren unweigerlich diesen Reparaturmaßnahmen und verursachen Mutationen, die Erkrankungen fördern. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts UBIREPS (The role of ubiquitin and ubiquitin-like modifiers in replication stress) bestand darin, neue Komponenten und Wege zu identifizieren, welche die schadhaften Konsequenzen einer Störung der DNA-Replikation einschränken.

Wissenschaftler richteten einen Assay ein, mit dem Gene identifiziert wurden, die speziell für eine effiziente DNA-Replikation unter Stressbedingungen erforderlich sind. Der Assay kombinierte die quantitative Mikroskopie mit reverser Genetik und ermöglichte somit eine Multiparameteranalyse einzelner Zellen. Das UBIREPS-Screening implizierte 1 400 menschliche Gene und führte zu der Identifizierung potenzieller Regulatoren der DNA-Replikationsstressreaktion.

Forscher untersuchten des Weiteren die Verarbeitung unvollständig replizierter DNA, von der bekannt ist, dass diese während der Zellteilung mit der Genomsegregation konfligiert. Die beinhalteten Mechanismen führen zu DNA-Läsionen, die sich in Kernkompartimenten ablagern, welche als Kernkörperchen bezeichnet werden, und die durch das Bindungsprotein p53-binding protein 1(53BP1) gekennzeichnet sind. Die UBIREPS-Forscher entdeckten, dass diese Läsionen repariert werden und entschlüsselten die molekularen Details und Mechanismen, welche die erfolgreiche Reparatur regulieren.

Insgesamt gesehen enthüllten die Aktivitäten der UBIREPS-Studie bislang unbekannte Mechanismen, die bezüglich der Aufrechterhaltung der Genomintegrität sowohl bei unmittelbaren als auch bei verzögerten Reaktionen auf Replikationsstörungen beinhaltet sind. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Fehler dieser Mechanismen zu Krebserkrankungen führen, weisen die Erkenntnisse des Projekts den Weg zu neuen Krebsbehandlungsmöglichkeiten.

Verwandte Informationen

Schlüsselwörter

Replikationsstress, DNA-Replikation, UBIREPS, Kernkörperchen, p53-binding protein 1
Datensatznummer: 191020 / Zuletzt geändert am: 2017-02-07
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