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Les déterminants moléculaires du stress de réplication

Des essais cliniques en cours mettent l'accent sur le potentiel de ciblage de la réplication de l'ADN pour le traitement du cancer. Une étude européenne a étudié comment les réponses au stress de réplication peuvent influencer les résultats de ces traitements.
Les déterminants moléculaires du stress de réplication
L'intégrité du génome dépend de façon stricte de la transmission précise et fidèle des informations génétiques entre les générations. Pour assurer la duplication correcte de l'ADN, les cellules ont développé des mécanismes complexes régulant de façon stricte la réplication de l'ADN. Les perturbations de la réplication de l'ADN, également connue sous le nom de stress de réplication, sont une importante source d'instabilité génomique et la principale cause du développement des tumeurs.

Malgré l'existence de mécanismes pour faire face aux facteurs endogènes ou environnementaux provoquant le stress de réplication, certains échappent régulièrement à ces activités de réparation et causent des mutations favorisant la maladie. L'objectif du projet UBIREPS (The role of ubiquitin and ubiquitin-like modifiers in replication stress), financé par l'UE, était d'identifier de nouveaux composants et voies permettant de limiter les conséquences délétères de la perturbation de la réplication de l'ADN.

Les scientifiques ont mis au point un test qui a identifié les gènes spécifiquement requis pour une réplication efficace de l'ADN dans des conditions de stress. Le test combinait la microscopie quantitative avec la génétique inverse, ce qui a permis l'analyse multiparamétrique de cellules individuelles. Le crible d'UBIREPS a porté sur 1 400 gènes humains et a conduit à l'identification de régulateurs potentiels de la réponse au stress de réplication de l'ADN.

Les chercheurs ont d'autre part étudié le traitement de l'ADN incomplètement répliqué, connu pour interférer avec la ségrégation du génome pendant la division cellulaire. Les mécanismes impliqués génèrent des lésions de l'ADN, qui sont séquestrées dans des compartiments nucléaires appelées corps nucléaires et marquées par la protéine 1 de liaison à p53 (53BP1). Les chercheurs d'UBIREPS ont découvert que ces lésions sont réparées, et élucidé les détails moléculaires et les mécanismes régulant le succès de cette réparation.

Dans leur ensemble, les activités de l'étude UBIREPS ont dévoilé des mécanismes jusqu'ici inconnus impliqués dans le maintien de l'intégrité du génome, aussi bien pour les réponses immédiates et différées à la perturbation de la réplication. Considérant que le mauvais fonctionnement de ces mécanismes conduit au cancer, les résultats du projet pointent vers de nouvelles voies pour le traitement de cette maladie.

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Mots-clés

Stress de réplication, réplication de l'ADN, UBIREPS, corps nucléaires, protéine 1 de liaison à p53