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I determinanti molecolari dello stress di replicazione

Studi clinici in corso sottolineano il potenziale della replicazione del DNA come obiettivo della terapia oncologica. Uno studio europeo ha analizzato il modo in cui le risposte allo stress di replicazione possono determinare il risultato di tali trattamenti.
I determinanti molecolari dello stress di replicazione
L’integrità del genoma dipende in larga parte dalla trasmissione precisa e fedele delle informazioni genetiche tra le generazioni. Per garantire la correttezza della duplicazione del DNA, le cellule hanno sviluppato complessi meccanismi che ne regolano in modo molto rigoroso la replicazione. Le interferenze che colpiscono questo fenomeno, chiamate anche stress di replicazione, sono una delle cause principali dell’instabilità genomica e uno dei determinanti primari dello sviluppo dei tumori.

Nonostante l’esistenza di meccanismi che gestiscono i fattori endogeni o ambientali all’origine dello stress di replicazione, alcuni di essi riescono a sfuggire alle attività di riparazione e provocano le mutazioni all’origine della malattia. Il progetto UBIREPS (The role of ubiquitin and ubiquitin-like modifiers in replication stress), finanziato dall’UE, si proponeva di identificare nuovi componenti e percorsi che limitino le conseguenze negative delle interferenze sulla replicazione del DNA.

Gli scienziati hanno creato un test che identifica i geni specifici richiesti per la replicazione efficiente del DNA in condizioni di stress basato sulla combinazione della microscopia quantitativa e della genetica inversa, per l’analisi multi-parametro delle singole cellule. L’attività di screening del team UBIREPS ha riguardato 1 400 geni umani e ha portato all’identificazione dei possibili regolatori della risposta allo stress di replicazione del DNA.

I ricercatori hanno approfondito la trasformazione del DNA replicato in modo incompleto, che si sa interferire con la segregazione del genoma durante la divisione cellulare. I meccanismi implicati generano lesioni del DNA che vengono sequestrate in compartimenti nucleari chiamati corpi nucleari e sono marcate dalla proteina 53BP1 (p53-binding protein 1). I ricercatori UBIREPS hanno scoperto che queste lesioni vengono riparate e hanno decifrato i meccanismi e i dettagli molecolari che regolano la buona riuscita della riparazione.

Nel complesso, le attività dello studio UBIREPS hanno svelato i meccanismi finora sconosciuti coinvolti nel mantenimento dell’integrità genomica nelle risposte sia immediate sia ritardate alle perturbazioni della replicazione. Visto che il malfunzionamento di questi meccanismi porta all’insorgenza del cancro, i risultati del progetto aprono nuove prospettive per il trattamento della malattia.

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Keywords

Stress di replicazione, replicazione del DNA, UBIREPS, corpi nucleari, p53-binding protein 1
Numero di registrazione: 191020 / Ultimo aggiornamento: 2017-02-07