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El regulador molecular de la neurogénesis en la salud y la enfermedad

El glioblastoma multiforme (GBM) es un tumor cerebral muy destructivo e invasivo. La presencia de células madre tumorales favorece una mayor resistencia del GBM a la radiación y a la terapia convencional.
El regulador molecular de la neurogénesis en la salud y la enfermedad
Desde el descubrimiento de las células madre neuronales, ha existido un creciente interés en emplearlas para reparar el daño cerebral y comprender las patologías del neurodesarrollo. Sin embargo, esto requiere disponer de información mecanicista precisa sobre su mantenimiento y diferenciación. Diferentes indicios sugieren que el factor de transcripción con dominios de dedos de zinc ZEB1, que está relacionado con el proceso de la transición epitelial-mesenquimal, tiene un papel relevante en la diferenciación de las células embrionarias progenitoras neuronales y en la aparición de tumores de origen neuronal.

En cuanto al GBM, la presencia de células madre tumorales es responsable de la resistencia a la terapia y de la recidiva del tumor. Datos recientes indican que ZEB1 favorece la invasión, la quimiorresistencia y la tumorogénesis en el GBM. Sin embargo, se dispone de muy poca información del mecanismo molecular de la actividad de ZEB1 y sus dianas.

Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea ZEB1 (The transcriptional network of the zinc-finger factor ZEB1 and its function in the embryonic nervous system and glioma development) emplearon técnicas de genómica funcional para obtener información precisa sobre el papel de ZEB1 en el desarrollo neuronal y el cáncer. Para tal fin, estos realizaron estudios de pérdida y ganancia de función en el cerebelo de ratón.

Los resultados revelaron que la presencia de ZEB1 era adecuada y necesaria para mantener células progenitoras de neuronas granulares (GNP) en un estado indiferenciado. Un análisis del genoma completo de los genes diana de ZEB1 en estas células señaló que este factor de transcripción se une directamente a genes de polaridad múltiple y genes de adhesión celular y suprime su trascripción. Cuando se restauró la expresión de estos genes en las GNP, se logró revertir los defectos de la diferenciación en esta población celular.

Los investigadores descubrieron además que ZEB1 se expresaba en grandes cantidades en las células madre tumorales del GBM. Para identificar su modo de acción, estos suprimieron la expresión de ZEB1 y descubrieron que este factor de transcripción estaba relacionado tanto con la activación como con la represión de la expresión génica. Esta función doble podía tener lugar en el mismo contexto celular y era debida a dos formas diferentes de reclutamiento en las regiones de regulación.

En conjunto, los descubrimientos del proyecto ZEB1 proporcionaron conocimientos fundamentales sobre el papel de ZEB1 en la neurogénesis y en el GBM. Es más, estos subrayan la importancia del factor de transcripción ZEB1 como un regulador clave en la diferenciación neuronal y en el desenlace clínico del GBM y, por tanto, este podría ser empleado para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

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Palabras clave

Glioblastoma multiforme, tumor cerebral, células madre tumorales, ZEB1, células progenitoras neuronales
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