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Le régulateur moléculaire de la neurogenèse normale et pathologique

Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur cérébrale très invasive et dévastatrice. La présence de cellules souches cancéreuses rend le GBM plus résistant aux rayons et à la thérapie conventionnelle.
Le régulateur moléculaire de la neurogenèse normale et pathologique
Depuis la découverte des cellules souches neurales, un intérêt particulier a été porté à leur utilisation pour réparer les lésions cérébrales et comprendre les pathologies neurodéveloppementales. Or des informations mécanistiques détaillées sur leur maintien et différenciation sont nécessaires. Plusieurs lignées de preuves suggèrent que le facteur de transcription ZEB1 à doigt de zinc, qui est impliqué dans le processus de la transition épithéliale-à-mésenchymateuse, joue un rôle crucial dans les cellules progénitrices neurales embryonnaires et dans les tumeurs d'origine neurale.

Dans le cas du GBM, la présence de cellules souches cancéreuses est responsable de la résistance à la thérapie et à la régression. Les récents rapports suggèrent que ZEB1 favorise l'invasion, la chimiorésistance et la tumorigenèse du GBM. Néanmoins, on connaît peu de choses sur le mécanisme moléculaire de l'activité ZEB1 ou ses cibles.

Les scientifiques du projet ZEB1 (The transcriptional network of the zinc-finger factor ZEB1 and its function in the embryonic nervous system and glioma development), financé par l'UE, ont utilisé la génomique fonctionnelle pour fournir davantage d'informations sur le rôle de ZEB1 dans le développement neural et le cancer. À cette fin, ils ont effectué des études de gain et perte de fonction dans le cervelet murin.

Leurs résultats ont montré que ZEB1 était nécessaire et suffisant pour maintenir les précurseurs neuronaux granuleux (GNP) dans un état non-différencié. L'analyse à l'échelle du génome des gènes cibles ZEB1 dans ces cellules a montré que ZEB1 se lie et réprime directement la transcription de plusieurs gènes de polarité et d'adhésion cellulaire. Lorsque les chercheurs ont rétabli l'expression de ces gènes dans les GNP, ils ont corrigé les anomalies dans la différenciation du GNP.

Par ailleurs, les scientifiques ont découvert que ZEB1 était très exprimé dans les cellules souches cancéreuses du GBM. Afin d'identifier son mode d'action, ils ont inhibé ZEB et découvert qu'il était associé à l'activation et à la répression de l'expression génique. Ce double rôle pourrait avoir lieu dans le même contexte cellulaire et être le résultat de deux modes distincts de recrutement dans les régions régulatrices.

Dans l'ensemble, les découvertes de l'étude ZEB1 ont fourni d'importantes informations sur le rôle de ZEB1 dans la neurogenèse et le GBM. ZEB1 apparaît comme un régulateur important de la différenciation neuronale et de l'issue du GBM, et pourrait être donc exploité d'un point de vue thérapeutique.

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Mots-clés

Glioblastome multiforme, tumeur cérébrale, cellules souches cancéreuses, ZEB1, progéniteurs neuronaux