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Un regolatore molecolare della neurogenesi normale e patologica

Il glioblastoma multiforme (GBM) è un tumore del cervello devastante e estremamente invasivo. La presenza di cellule staminali neoplastiche rende il GBM più resistente alle radiazioni e alla terapia convenzionale.
Un regolatore molecolare della neurogenesi normale e patologica
Dalla scoperta delle cellule staminali neurali, è sorto un particolare interesse verso il loro utilizzo per riparare danni cerebrali e comprendere patologie del neurosviluppo. Tale utilizzo richiede tuttavia approfondimenti meccanicisti dettagliati sul loro mantenimento e sulla loro differenziazione. Vari elementi di prova suggeriscono che il fattore di trascrizione a dito di zinco ZEB1 (implicato nel processo di transizione epiteliale - mesenchimale) svolge un ruolo importante nelle cellule progenitrici neurali embrionali e nei tumori di origine neurale.

Riguardo al GBM, la presenza di cellule staminali neoplastiche è responsabile della resistenza alla terapia e alla regressione. Recenti relazioni suggeriscono che il ZEB1 promuove l’invasione, la chemioresistenza e la tumorigenesi del GBM. Tuttavia, si sa poco sui meccanismi molecolari dell’attività del ZEB1 o di suoi bersagli.

Gli scienziati impegnati nel progetto ZEB1 (The transcriptional network of the zinc-finger factor ZEB1 and its function in the embryonic nervous system and glioma development) , finanziato dall’UE, hanno impiegato la genomica funzionale per conseguire ulteriori nozioni approfondite sul ruolo del ZEB1 nello sviluppo neurale e nel cancro. A tal fine, hanno svolto studi di acquisizione e perdita di funzione nel cervelletto del topo.

I relativi risultati hanno dimostrato che il ZEB1 risulta necessario e sufficiente per mantenere i progenitori di neuroni dei granuli (GNP) in uno stato indifferenziato. L’analisi a livello di genoma dei geni bersaglio ZEB1 in tali cellule ha dimostrato che il ZEB1 lega direttamente e reprime la trascrizione di molteplici geni di polarità e adesione cellulare. Quando i ricercatori hanno ripristinato l’espressione di tali geni nei GNP, hanno corretto i difetti nella differenziazione dei GNP.

Inoltre, gli scienziati hanno scoperto che il ZEB1 risulta espresso in valori elevati nelle cellule staminali neoplastiche del GBM. Per identificarne la modalità d’azione, hanno sottoposto a knock down il ZEB1 e hanno scoperto che tale modalità era associata sia all’attivazione sia alla repressione di espressione genica. Questo doppio ruolo poteva avvenire nello stesso contesto cellulare e derivava da due distinte modalità di reclutamento in regioni regolatorie.

Nel loro complesso, le conclusioni dello studio ZEB1 hanno fornito nozioni approfondite fondamentali sul ruolo del ZEB1 nella neurogenesi e nel GBM. Il ZEB1 si staglia come importante regolatore di differenziazione neuronale ed esito del GBM e potrebbe così essere sfruttato a fini terapeutici.

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Keywords

Glioblastoma multiforme, tumore del cervello, cellule staminali neoplastiche, ZEB1, progenitori di neuroni