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Au cœur du cycle du VIH

Des millions de personnes sont infectées par le virus de l'immunodéficience humaine, le VIH Le traitement thérapeutique actuel est un mélange de molécules antirétrovirales qui ciblent divers composants du virus.
Au cœur du cycle du VIH
Dans le cycle de vie du virus, une étape essentielle implique la conversion de son ARN simple brin en un ADN complémentaire double brin qui peut ainsi intégrer le génome de l'hôte. Ce processus est catalysé par la polymérase reverse transcriptase du virus (RT) déjà exploitée comme cible thérapeutique du VIH. Par contre, le mécanisme précis et la cinétique de fonctionnement de l'enzyme RT demeurent encore insaisissables.

Les chercheurs du projet HIV RT (Mechanics of HIV reverse transcriptase), financé par l'UE, voulaient justement explorer les mécanismes d'action de la transcriptase inverse. Pour ce faire, ils ont développé des essais permettant de mesurer et d'analyser les molécules isolées de l'enzyme.

Leurs résultats montrent que l'orientation de la RT est hautement dynamique après son association avec l'acide nucléique et implique des transitions de retournement et de glissement. La liaison de la transcriptase inverse aux acides nucléiques est nettement amoindrie en conditions salines physiologiques mais renforcée par la présence d'agents de rassemblements. Les protéines fixées sur l'ADN subissent également une restructuration permettant aux macromolécules de se réorienter dans différentes configurations et de participer à différentes activités catalytiques. Ces transitions sont associées à la formation d'une séquence homopolypurine (polypurine tract), la séquence qui sert d'amorce à la transcription inverse.

Les chercheurs ont également étudié le processus de synthèse par déplacement de brin dans lequel la transcriptase inverse déroule la double hélice d'acide nucléique pour copier le code génétique. Pour élucider ce mécanisme de déplacement, les chercheurs ont mesuré l'élongation de la transcriptase inverse contre toute une série de structures doubles brins.

La vitesse de réplication de l'ADN dépend essentiellement de la stabilité thermodynamique et du contenu de la séquence double brins. Curieusement, les chercheurs du projet ont observé que la transcriptase inverse se liait également avec le brin non codant. Dans l'ensemble, ces informations montrent que la transcriptase inverse utilise un mécanisme actif pour dérouler le matériel génétique, un peu à la manière des hélicases.

D'un point de vue thérapeutique, les connaissances générées par ce projet devraient permettre de faciliter la découverte de nouveaux agents thérapeutiques en testant la capacité de nouvelles molécules à influencer le processus de retournement ou celui de la synthèse par déplacement.

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Mots-clés

VIH, médicament antirétroviral, transcriptase inverse, VIH RT