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Nuova luce sul ciclo di vita dell’HIV

Milioni di persone in tutto il mondo sono infettate dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV). I trattamenti attuali si basano su un cocktail di farmaci anti-retrovirali che prendono di mira vari componenti del virus.
Nuova luce sul ciclo di vita dell’HIV
Un passo essenziale del ciclo di vita dell’HIV consiste nella conversione del suo RNA a singolo filamento in DNA complementare a doppio filamento che può integrarsi nel genoma ospite. Questo processo viene catalizzato dalla trascrittasi inversa (reverse transcriptase, RT) dell’enzima polimerasi virale ed è stato sfruttato come strumento terapeutico per colpire l’HIV, tuttavia il meccanismo preciso e la cinetica della funzione dell’RT continuano a essere poco chiari.

Gli scienziati del progetto HIV RT (Mechanics of HIV reverse transcriptase), finanziato dall’UE, hanno cercato di approfondire il meccanismo di attività dell’RT e, a questo scopo, hanno sviluppato test per la misurazione e l’analisi delle singole molecole dell’RT.

I risultati dimostrano che l’orientamento dell’RT quando è associato con gli acidi nucleici è altamente dinamico e comporta transizioni sia di flipping sia di sliding. Il legame dell’RT agli acidi nucleici diventa considerevolmente più debole a condizioni di salinità fisiologiche, mentre viene rafforzato dalla presenza di agenti di affollamento. Anche le proteine legate al DNA hanno subito una ristrutturazione, permettendo alle macromolecole di riorientarsi in configurazioni diverse e partecipando a differenti attività catalitiche. Queste transizioni sono state associate alla trasformazione del tratto di polipurina, una sequenza che funge da primer nella trascrizione inversa.

I ricercatori, inoltre, hanno approfondito il processo di sintesi dello spostamento dei filamenti, in cui l’RT dipana una doppia elica di acido nucleico per copiare il codice genetico e, per chiarire i meccanismi di dipanamento, hanno misurato l’allungamento dell’RT rispetto a una serie di strutture duplex.

La velocità di replicazione del DNA dipendeva in modo determinante dalla stabilità termodinamica e dal contenuto della struttura portante del duplex. Soprattutto, i ricercatori hanno scoperto che l’RT si collega con il filamento di acido nucleico che non funge da modello. Nel complesso, queste informazioni suggeriscono che per dipanare il materiale genetico l’RT utilizzi un meccanismo attivo simile alle elicasi di DNA.

Da un punto di vista terapeutico, le conoscenze ottenute potranno favorire la scoperta di nuovi medicinali, permettendo di testarne la capacità di influenzare i processi di sintesi di flipping e di spostamento.

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Keywords

HIV, farmaco anti-retrovirale, RNA, trascrittasi inversa, HIV RT