Service Communautaire d'Information sur la Recherche et le Développement - CORDIS

La biogenèse du ribosome dans l'anémie

Des chercheurs européens ont étudié l'étiologie moléculaire d'une pathophysiologie de cellule sanguine de l'anémie macrocytaire appelée anémie de Blackfan-Diamond (DBA). Leurs résultats révèlent un nouveau mécanisme associé à la lésion de l'ADN.
La biogenèse du ribosome dans l'anémie
La DBA est une condition cellulaire érythroïde qui a tendance à évoluer en différents cancers, notamment la leucémie myéloïde aigüe et les ostéosarcomes. Les preuves collectées indiquent que la cause sous-jacente de la DBA est la biogenèse du ribosome à travers des mutations hétérozygotes dans les gènes de protéine ribosomale (PR). La déplétion des PR de la sous-unité du ribosome 40S ou 60S conduit à l'induction de la p53 et interrompt le cycle cellulaire, qui dépend d'une sur-régulation de RPL11.

La portée du projet DBA-CHECKPOINTS (The role of the RPL11/p53 checkpoint in the development and treatment of DBA), financé par l'UE, était de développer un modèle murin de DBA et d'identifier les composants impliqués dans la sur-régulation de RPL11.

Les chercheurs ont identifié la protéine LARP1 liante de l'ARNm comme étant un régulateur majeur de la stabilité de l'ARNm RPL11. La LARP1 a régulé son effet en se liant à une séquence d'oligonucléotide 5'-terminale présente sur le site de démarrage transcriptionnel de tous les gènes rp. De façon intéressante, la LARP1 a été cartographiée au sein de la région chromosomique inhibée dans le syndrome 5q- qui présente un phénotype similaire et une tendance du cancer à la DBA. L'inhibition de LARP-1 a également été associée à une stabilisation améliorée de la p53.

Les scientifiques ont également découvert que le RPL11 fait partie d'un complexe pré-ribosomal qui est habituellement incorporé aux ribosomes 60S. Ce mécanisme de contrôle a été activé dans des conditions de biogenèse hyperactive du ribosome comme dans le cas des tumeurs c-myc.

Par ailleurs, les chercheurs ont observé que la perte du site de liaison pour le point de contrôle de la biogenèse du ribosome lésé, contrairement à la perte de la p53, n'a pas évité l'anémie. Des preuves supplémentaires ont indiqué que la lésion de l'ADN pourrait être impliquée, et ont suggéré que l'utilisation des inhibiteurs ChK2 pourrait profiter aux patients atteints de DBA et éventuellement à ceux présentant le syndrome 5q-.

Dans l'ensemble, l'étude DBA-CHECKPOINTS a démontré pour la première fois le rôle de la lésion de l'ADN dans le défaut au niveau de la biogenèse du ribosome observé dans la DBA. Cela pourrait mieux expliquer la raison pour laquelle ces patients sont plus susceptibles de développer un cancer plus tard dans leur vie et ouvrir de nouvelles voies pour une intervention thérapeutique.

Informations connexes

Mots-clés

Biogenèse du ribosome, anémie de Blackfan-Diamond, lésion de l'ADN, p53, RPL11, DBA-CHECKPOINTS
Numéro d'enregistrement: 191037 / Dernière mise à jour le: 2017-02-08