Wspólnotowy Serwis Informacyjny Badan i Rozwoju - CORDIS

FP7

DBA-CHECKPOINTS Wynik w skrócie

Project ID: 304160
Źródło dofinansowania: FP7-PEOPLE
Kraj: Hiszpania

Biogeneza rybosomów w niedokrwistości

Europejscy naukowcy zbadali molekularną etiologię niedokrwistości makrocytarnej nazywanej niedokrwistością Blackfana-Diamonda (DBA). W rezultacie odkryli nowy mechanizm powstawania uszkodzeń DNA.
Biogeneza rybosomów w niedokrwistości
DBA jest zaburzeniem komórek erytroidalnych z tendencją do progresji w kierunku wielu nowotworów złośliwych, zwłaszcza ostrej białaczki szpikowej i kostniakomięsaków. Coraz więcej danych wskazuje, że u podłoża DBA leżą zaburzenia biogenezy rybosomów spowodowane heterozygotycznymi mutacjami genów białek rybosomalnych (RP). Zmniejszenie ilości RP w podjednostce rybosomalnej 40S lub 60S prowadzi do indukcji białka p53 i zatrzymania cyklu komórkowego, co wiąże się z nasileniem ekspresji RPL11.

W ramach finansowanego przez UE projektu DBA-CHECKPOINTS (The role of the RPL11/p53 checkpoint in the development and treatment of DBA) wyhodowano model DBA u myszy i identyfikowano czynniki zwiększające ekspresję RPL11.

Badacze odkryli, że głównym czynnikiem warunkującym stabilność białka RPL11 jest białko wiążące mRNA LARP1. Mechanizm działania LARP1 polega na wiązaniu 5'-końcowej sekwencji oligonukleotydów w miejscu rozpoczęcia transkrypcji wszystkich genów rp. Co ciekawe, wykryto obecność LARP1 w regionie chromosomu podlegającemu delecji w zespole 5q-, którego fenotyp i tendencje do nowotworzenia przypominają DBA. Zmniejszenie poziomu LARP-1 wiąże się też z większą stabilizacją białka p53.

Naukowcy odkryli ponadto, że RPL11 jest częścią kompleksu przedrybosomalnego, który w prawidłowej komórce ulega wbudowaniu do jednostek 60S rybosomów. Ten mechanizm punktu kontrolnego ulega aktywacji w warunkach wzmożonej biogenezy rybosomów, np. w przebiegu guzów z mutacją c-myc.

Dodatkowo badacze zaobserwowali, że utrata miejsca wiązania zaburzonego punktu kontrolnego biogenezy rybosomów nie usuwała niedokrwistości, w przeciwieństwie do utraty białka p53. Uzyskano też dane wskazujące, że może dochodzić do uszkodzenia DNA i że zastosowanie inhibitorów ChK2 może przynieść korzyści pacjentom z DBA, a potencjalnie również pacjentom z zespołem 5q-.

Podsumowując, badanie DBA-CHECKPOINTS po raz pierwszy ukazało rolę uszkodzeń DNA w zaburzeniach biogenezy rybosomów obserwowanej w przebiegu DBA. Może to dodatkowo wyjaśniać podatność chorych na nowotwory złośliwe w późniejszym wieku i przełożyć się na nowe interwencje medyczne.

Powiązane informacje

Słowa kluczowe

Biogeneza rybosomów, niedokrwistość Blackfana-Diamonda, uszkodzenie DNA, p53, RPL11, DBA-CHECKPOINTS
Numer rekordu: 191037 / Ostatnia aktualizacja: 2017-02-08