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Konformationale Informationen zu neurotoxischen Proteinen

Alzheimer- und Parkinson-Erkrankungen zeichnen sich durch eine neurotoxische Proteinaggregation aus. EU-finanzierte Forscher fokussierten sich darauf, die strukturellen Veränderungen zu beleuchten, die zu einer Ansammlung des Tau-Proteins führen, einem Kennzeichen für eine Alzheimer-Erkrankung.
Konformationale Informationen zu neurotoxischen Proteinen
Üblicherweise vereinfachen bestimmte Stressfaktoren bei einer ungeordneten Konformation den Übergang von Tau-Proteinen in einen aggregierten Zustand. Hierbei sollen die molekularen Chaperone der Hitzeschockproteinfamilie (heat-shock protein, Hsp) eine entscheidende Rolle spielen. Die Initiative HSP70-TAU NMR (Structural analysis of the conformational transitions of the K18 fragment of human tau driven by Hsp70 action) wandte eine Kernspinresonanzspektroskopie (Nunuclear magnetic resonance, NMR) an, um die Interaktion zwischen Hsp und tau zu untersuchen und um Faktoren zu bestimmen, welche die Proteinaggregation verursachen.

Die Forscher beschrieben unter Verwendung von NMR-Experimenten in Kombination mit biophysikalischen und biochemischen Methoden umfassend die Bindung des aggregationsanfälligen Tau-Fragments an zwei allosterische Formen von Hsp70. Die Tau-Regionen, die sich an Hsp70 und Hsp40 anlagern, wurden erfolgreich bestimmt und es wurde ein besseres Verständnis des Tau-Hsp40-Hsp7-Ternärkomplexes erreicht. Es wurde festgestellt, dass unterschiedliche Hsp-Chaperone spezifische Tau-Regionen erkennen und dass dieses Zusammenspiel der Schlüssel zur Tau-Regulierung in der Zelle ist.

Zunächst beleuchteten die Forscher von HSP70-TAU NMR die Bindungs- und Aktivierungsmechanismen, über die Hitzeschockproteine strukturelle Veränderungen bei falsch gefalteten Proteinen erkennen. Diese Erkenntnisse sind von unschätzbarem Wert für ein Wirkstoffdesign, das zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen Tau-Bindungspartner, oder anders ausgedrückt, Hitzeschockproteine anvisiert. In Anbetracht der Tatsache, dass sieben Millionen Menschen in der EU unter amyloidogenen Proteinopathien leiden, könnte die Entwicklung solcher potenten Wirkstoffe die sozioökonomischen Belastungen durch neurodegenerative Erkrankungen wesentlich verringern.

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Schlüsselwörter

Neurotoxische Proteine, Alzheimer, Proteinaggregation, Tau-Protein, HSP70-TAU NMR
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