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Le relazioni molecolari nelle interruzioni del DNA

L’integrità del genoma eucariotico è mantenuta attraverso processi che nel loro insieme sono chiamati “risposta ai danni del DNA” (DNA damage response, DDR). I ricercatori europei hanno analizzato le proteine che partecipano al processo di riparazione dei linfociti.
Le relazioni molecolari nelle interruzioni del DNA
I meccanismi di sorveglianza DDR monitorano lo stato dei cromosomi e garantiscono la correttezza dei processi di ricombinazione e di segregazione, impedendo il trasferimento delle mutazioni alle cellule figlie. Se non riparate, le interruzioni dei doppi filamenti di DNA potrebbero portare a immunodeficienza, a varie malattie neurologiche e dello sviluppo e al cancro. I componenti costituiti da proteine istoniche della cromatina contribuiscono a questa risposta, creando una regione del DNA con caratteristiche specifiche in base ai danni subiti. La fosforilazione di H2AX è l’esempio più chiaro del modo in cui una modificazione della cromatina può promuovere la stabilità del genoma.

Curiosamente, i linfociti B hanno adattato gli stessi percorsi di riparazione per la generazione di anticorpi diversi, attraverso una reazione di ridisposizione del DNA chiamata ricombinazione per cambio di classe (CSR) della IgH (Immunoglobulin heavy-chain, Immunoglobulina a catena pesante). Se le interruzioni indotte del DNA non vengono risolte correttamente, il danno al DNA specifico delle cellule B può portare alla formazione di traslocazioni cromosomiche cancerogene.

Gli scienziati del progetto DDR IN LYMPHOCYTES (Identifying functional proteins at DNA breaks with quantitative proteomics in primary lymphocytes), finanziato dall’UE, si sono proposti di studiare il meccanismo che si trova alla base della soppressione associata alla cromatina dell’instabilità genomica e del cancro. A questo scopo, hanno analizzato su scala proteomica la cromatina di linfociti irradiati di topi non modificati e di altri mancanti di H2AX.

Hanno quindi ottimizzato un metodo biochimico denominato ChEP (Chromatin enrichment for proteomics, Arricchimento di cromatina per proteomica), che ha permesso di mappare la situazione delle proteine in corrispondenza delle interruzioni dei doppi filamenti con una risoluzione e un’accuratezza senza precedenti. Gli scienziati hanno identificato varie nuove proteine associate alla cromatina, eseguendo uno screening genetico mirato per convalidarne il ruolo nel mantenimento della stabilità genomica.

Nel complesso, i risultati dello studio DDR IN LYMPHOCYTES sottolineano il ruolo della cromatina nella risposta ai danni del DNA e nella riparazione delle interruzioni dei doppi filamenti nei linfociti e potrebbero fornire nuovi obiettivi per lo studio di strategie terapeutiche contro il cancro o l’immunodeficienza.

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Keywords

Risposta ai danni del DNA, H2AX, linfociti B, DDR IN LYMPHOCYTES, ChEP
Numero di registrazione: 191162 / Ultimo aggiornamento: 2017-02-21