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Molekulare Einblicke in die Synthese von Steroidhormonen

Europäische Forscher verwendeten den Zebrafisch als Modell für die Untersuchung der molekularen Wege, die an der Steroidhormonsynthese beteiligt sind. Die Ergebnisse könnten dabei behilflich sein, das Krankheitsbild von Patienten zu verstehen, die unter damit verbundenen Erkrankungen leiden.
Molekulare Einblicke in die Synthese von Steroidhormonen
Steroidhormone wie bspw. Estradiol und Testosteron werden hauptsächlich in der Nebenniere und den Keimdrüsen von Cholesterol abgeleitet. Sie haben eine zentrale Bedeutung für die geschlechtliche Entwicklung, den Metabolismus, den Blutdruck und den Körperbau und ihre Synthese wird innerhalb von Spezies geschützt. Zunehmende Beweise untermauern die Bedeutung von Kofaktoren für die Funktion steroidogener Enzyme.

Das EU-finanzierte Projekt MISTRAL (Mitochondrial steroidogenesis in the adrenal) zielte darauf ab, wichtige an der Steroidogenese beteiligte Gene in vivo zu identifizieren. Es wurden verschiedene Gene des Zebrafischs mit mutmaßlich steroidogener Funktion entfernt, um deren Bedeutung während der embryonalen Entwicklung sowie während des adulten Lebens zu untersuchen.

Unter den Genen, die zu interessanten Beobachtungen führten, war das Säugetierhomolog FDX1, welches ein kleines Eisen-Schwefel-Protein kodiert, das an der Synthese von Gallensäure und Vitamin D beteiligt ist. Forscher entdeckten, dass Mutantenembryos aufgrund eines Fehlers in dem Cortisol vermittelten Pigmentierungsweg, der als visuelles Hintergrundanpassungsverhalten („visual background adaptation behaviour“) bezeichnet wird, dunkler waren. Ein ähnlicher Phänotyp konnte bei Patienten festgestellt werden, die unter der endokrinen Addison-Krankheit. Darüber hinaus wirkte sich die Entfernung von FDX1 deutlich auf die Stressreaktion und Cortisolsynthese aus.

Aus molekularer Sicht war ein FDX1-Mangel ähnlich wie bei Patienten, die unter einer Nebenniereninsuffizienz leiden, mit Genen verbunden, die am Metabolismus und an Stoffwechselerkrankungen beteiligt sind. Einblicke in die gestörten Stoffwechselwege enthüllten eine Bedeutung von Genen, die an der Biomolekülsynthese, Energieerzeugung und oxidativen Stressreaktion beteiligt sind. Die Ergebnisse dieser Transkriptionsanalyse wurden anhand einer Stoffwechselprofilerstellung mithilfe einer NMR- und Massenspektrometrie validiert. Darüber hinaus machten die Wissenschaftler eine wichtige Beobachtung hinsichtlich der Expression von FDX1 im adulten Zebrafischhirn neben mehreren steroidogenen Genen.

Zusammen genommen legen die Ergebnisse der MISTRAL-Untersuchung eine Verbindung zwischen der Steroidhormonsynthese und dem Metabolismus nahe. Die molekularen Akteure in dieser Achse werden zweifelsohne als Ziele für das Design zukünftiger Behandlungen gegen eine Nebenniereninsuffizienz fungieren.

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Schlüsselwörter

Steroidhormon, Metabolismus, MISTRAL, FDX1, oxidativer Stress
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