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Gen-Enhancer bei Lymphomen

Epigenetische Prozesse können regulieren, welcher DNA-Bestandteil in den jeweiligen Zellen aktiv ist. Es wird aktiv daran geforscht, in Erfahrung zu bringen, wie die Epigenetik in die Entwicklung von Krebserkrankungen eingreift.
Gen-Enhancer bei Lymphomen
Die Differenzierung von B-Zellen ist ein komplexer Prozess, bei dem epigenetische Veränderungen wie bspw. DNA-Methylierung und Histonmodifikationen von zentraler Bedeutung für die Regulation der Genexpression sind. Störungen epigenetischer Prozesse können zur Bildung von B-Zellen-Malignitäten führen. Interessanter Weise treten die meisten DNA-Methylierungsänderungen nicht wie zunächst vermutet in Promoter-Regionen auf, sondern an intra- und intergenen Loci, die für Enhancer angereichert sind.

Das Mantelzelllymphom (Mantle cell lymphoma, MCL) ist eine spezifische Art von Lymphom, die einen aggressiven klinischen Verlauf zeigt und schlechte Patientenprognosen aufweist. Mantelzelllymphome tragen eine Verbindung aus Chromosom 11 und Chromosom 14 in sich, die zur Aktivierung des Proteins Cyclin D1 führt. Darüber hinaus war bei aggressiven MCL-Fällen eine Aktivierung des Proteins SOX11 beteiligt. Bislang ist nur wenig über die epigenetischen Veränderungen bekannt, die einem MCL zugrunde liegen.

Das Ziel des EU-finanzierten Projekts DNAMETHYLOOPMCL (Of DNA methylation and looping of distant regulatory elements in mantle cell lymphoma) bestand darin, die Epigenetik- und 3D-Genomiklandschaft bei MCL zu untersuchen. Die Idee war es, unbekannte DNA-Regionen zu entdecken, deren Deregulation möglicherweise zur Entwicklung und/oder Aggressivität dieses Lymphoms beitragen könnte.

Die Forscher kartierten die DNA-Methylierungslandschaft von mehr als 80 MCL-Proben teilweise parallel zur Histonmodifikationslandschaft. Im Vergleich zu normalen Lymphozyten wurden die hypomethylierten DNA-Bereiche in MCL-Proben im Hinblick auf Enhancer-Regionen angereichert. Interessanter Weise befand sich eine dieser Regionen in der Nähe des SOX11-Gens. Diese verband sich im 3D-Raum mit dem SOX11-Gen und fungiert höchstwahrscheinlich als Enhancer-Element dieses MCL-bezogenen Onkogens.

Die Ergebnisse der aktuellen Studie demonstrierten insgesamt gesehen, dass die DNA-Hypomethylierung in MCL zur Detektion genomischer Regionen genutzt werden könnte, deren Aktivierung zur Entwicklung von Erkrankungen beiträgt. Außerdem verdeutlichte DNAMETHYLOOPMCL den Bedarf für eine 3D-Genomstrukturanalyse bezüglich der Enhancer-Identifizierung, da Enhancer nicht zwangsläufig das Gen in ihrer unmittelbaren Umgebung aktivieren. Gemeinhin könnte der gleiche Ansatz genutzt werden, um andere regulatorische Regionen zu entdecken, sodass ein besseres Verständnis der Biologie dieser aggressiven Erkrankung erzielt werden kann.

Die Ergebnisse dieser neuen Studie wurden im November 2016 in der Fachzeitschrift Cancer Cell als Open-Access-Artikel veröffentlicht, der unter online abrufbar ist.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Scientific Research

Schlüsselwörter

Enhancer, B-Zelle, MCL, SOX11, DNAMETHYLOOPMCL
Datensatznummer: 191200 / Zuletzt geändert am: 2017-02-23
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