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¿Es la leptina una alternativa mejor al tratamiento de la diabetes con insulina?

El tratamiento de la diabetes con insulina es casi el único disponible para los millones de diabéticos que hay en el mundo. No obstante, por sus efectos secundarios, es necesario encontrar alternativas terapéuticas nuevas y más seguras.
¿Es la leptina una alternativa mejor al tratamiento de la diabetes con insulina?
La diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) es una forma de diabetes con deficiencia de insulina producida por la pérdida de células β pancreáticas. Han surgido nuevas pruebas que cuestionan el dogma de que la insulina es un requisito para la supervivencia, pues no restaura la homeostasis metabólica normal. En realidad, provoca el depósito ectópico de lípidos, aumentando el riesgo de padecer cardiopatías. Además, la insulina puede eliminar rápidamente la glucosa del torrente sanguíneo y ello generalmente produce hipoglucemia.

Ya en 1995 se habían demostrado las propiedades antidiabéticas de otra hormona, la leptina, en roedores. Es una hormona conocida por su función en el control del peso corporal y de la ingesta de alimentos. En estos experimentos, la administración de leptina sistémica en dosis bajas disminuyó la hiperglucemia y demostró que se puede prescindir de la insulina para el metabolismo normal de la glucosa y los lípidos. Otros estudios indicaron que la leptina revierte las consecuencias de la deficiencia de insulina y «supone un tratamiento complementario interesante para la DM1, pues no produce hipoglucemia y disminuye los niveles de lípidos circulantes», según el Dr. Coppari, coordinador del proyecto.

Aún no se conoce el mecanismo de acción preciso de la leptina. Los científicos del proyecto financiado por la Unión Europea LEPTINT1DM (Unravelling the mechanism underlying the anti-diabetic action of leptin) investigaron la hipótesis de que el hipotálamo es mediador de la función antidiabética de la leptina. A partir de trabajos anteriores el consorcio había demostrado la participación del sistema nervioso central en la regulación de la homeostasis de la glucosa en respuesta a la leptina. «En este estudio, procuramos describir mejor el mecanismo e investigar si las neuronas del hipotálamo median la acción antidiabética de la leptina», indica el Dr. Coppari.

La administración de leptina en modelos preclínicos de DM1

Para investigar la eficacia del tratamiento de la DM1 con leptina, los científicos desarrollaron ratones con o sin receptor de leptina en neuronas específicas del hipotálamo. Estas neuronas proopiomelanocortina (POMC) del hipotálamo son parte del sistema de melanocortina central, conocido por su función en el control del peso corporal mediante la regulación del apetito y el consumo de energía. Se ha demostrado que las neuronas POMC controlan el metabolismo de la glucosa en animales con concentraciones normales de insulina.

Los ratones mutantes en los que hubo después destrucción de las células β pancreáticas que producen insulina desarrollaron diabetes. Tras la administración intracraneal de leptina, los científicos estudiaron los síntomas clínicos de la DM1 en el tiempo. No observaron disminución de la hiperglucemia al administrar leptina a ratones que no expresaban receptores de leptina únicamente en las neuronas POMC. Se observó el mismo efecto en ratones diabéticos que expresaban receptores de leptina únicamente en las neuronas POMC tras la administración de leptina.

Conjuntamente, los resultados del estudio LEPTINT1DM demostraron que el efecto de la disminución de la hiperglucemia producido por la leptina depende mínimamente de los receptores de leptina en las neuronas POMC. Estas últimas desempeñaban una función secundaria en la acción antidiabética de la leptina, lo que sugiere la participación de otras neuronas. En otros experimentos, en los que los científicos expresaron los receptores de leptina en las neuronas POMC y gabérgicas, se observó que la asociación de la leptina con estos receptores mediaba la acción de supervivencia y los efectos antidiabéticos ante la deficiencia de insulina.

La traducción clínica de la monoterapia con leptina

El tratamiento con insulina presenta muchas limitaciones y se asocia con algunas morbilidades que ponen en riesgo la vida de los pacientes con deficiencia de insulina. A pesar de que los resultados preclínicos de la administración de leptina parecen esperanzadores, los estudios clínicos no han podido demostrar la eficacia de la administración de la leptina en pacientes que no carecen de ésta.

La comprensión integral de los mecanismos neuronales y moleculares inherentes a la función de la leptina en la diabetes debería facilitar la identificación de nuevas dianas para contrarrestar las disfunciones metabólicas producidas por la deficiencia de insulina. Estas dianas sirven como base para el desarrollo de mejores estrategias contra la DM1 sin riesgo de padecer hipoglucemia ni cardiopatías. De hecho, podría mejorarse la hiperglucemia en casos de deficiencia de insulina aprovechando los circuitos neuronales del hipotálamo y sus componentes efectores posteriores.

Palabras clave

Leptina, insulina, diabetes mellitus de tipo 1, hipoglucemia, LEPTINT1DM, hipotálamo, neuronas proopiomelanocortina
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