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Regolare la terminazione della trascrizione

La regolazione dell’espressione genica è essenziale per un’efficace produzione di proteine, laddove meccanismi difettosi sono collegati al cancro. Alcuni ricercatori europei hanno fatto progressi sostanziali nello svelare la base molecolare dietro la terminazione della trascrizione ai livelli genetico ed epigenetico.
Regolare la terminazione della trascrizione
Il ciclo della trascrizione genica si compone di avvio, allungamento e terminazione. La corretta terminazione rilascia l’RNA polimerasi (Pol II) per la rimessa in circolo e dipende a valle dalla poliadenilazione dell’RNA con sequenze di poli(A) e di terminazione.

La terminazione della trascrizione è fondamentale per il normale funzionamento delle cellule dal momento che questo processo contribuisce a impedire l’interferenza trascrizionale. Alterazioni in questo processo sono state associate a modifiche nella lunghezza della 3’-UTR dell’mRNA e a malattie come il cancro. Malgrado ciò la ricerca sui meccanismi del controllo traduzionale nei mammiferi è stata finora insufficiente.

Il progetto TRXTERMSIGN (Genetic and epigenetic signature of transcription termination) mirava ad affrontare questa lacuna della ricerca su base genome-wide utilizzando tecnologie computazionali, genetiche e biochimiche.

In un sistema complesso si sono studiati diversi meccanismi inclusi gli elementi di terminazione di tipo CoTC (cleavage cotrascrizionale) e la funzione nucleare della proteina umana DICER. In una pubblicazione su Nature il team ha descritto un nuovo meccanismo che coinvolge R-loops e genera una cascata e il rafforzamento delle pause di Pol II prima dell’efficace terminazione della trascrizione.

Studiando specificamente l’oncosoppressore BRCA1 i ricercatori hanno scoperto che questa molecola è reclutata nei siti di pausa dell’RNA Pol II, dove è necessaria per un meccanismo di riparazione del danno del DNA. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista specializzata Molecular Cell.

Inoltre gli scienziati di TRXTERMSIGN hanno prodotti dati genome-wide sul legame della cromatina di un fattore di cleavage e poliadenilazione nel sistema mammifero. Hanno anche creato una mappa della cromatina per PCF11 (subunità dei fattori di cleavage e poliadenilazione), una proteina importante nella terminazione della trascrizione, e studiato gli effetti del suo knock-out. Il risultante modello dell’azione di PCF11 mostra che il legame della cromatina avviene preferenzialmente in aree che richiedono una terminazione efficiente, soprattutto quando la densità genica è elevata e suscettibile a interferenza trascrizionale.

Cosa importante, il team ha mappato diverse modifiche post-traslazionali che potrebbero influire sulla funzione di importanti fattori di trascrizione. Utilizzando PCF11 hanno identificato un sito che regola il legame a RNA Pol II permettendo la terminazione.

I risultati della ricerca di TRXTERMSIGN trovano potenziale applicazione in tutte le aree della medicina dal momento che le modifiche all’estremità 3’ dell’RNA influisce sui sistemi a tutti i livelli. Le scoperte dello studio dovrebbero aiutare i ricercatori a trovare strumenti innovativi per le malattie associate, inclusi cancro e infezioni virali.

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Keywords

Regolazione, terminazione della trascrizione, genetica, epigenetica, TRXTERMSIGN