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Nuevos descubrimientos sobre la ruta de señalización sonic hedgehog

Cada año se diagnostican millones de casos nuevos de cáncer y se producen millones de muertes relacionadas con esta enfermedad. La investigación sobre los mecanismos que favorecen el desarrollo del cáncer conlleva la identificación precisa de complejas rutas de señalización.
Nuevos descubrimientos sobre la ruta de señalización sonic hedgehog
La ruta sonic hedgehog (Shh) es una importante ruta de señalización del desarrollo relacionada con más del 50 % de los tumores. La proteína Shh constituye el elemento principal de esta ruta en los mamíferos. Durante su maduración, la Shh sufre modificaciones postraduccionales en el retículo endoplasmático y, seguidamente, es transportada a la membrana celular donde, finalmente, es liberada al área circundante. La proteína Shh forma complejos multiméricos que pueden inducir la expresión de genes relacionados con el desarrollo en células diana.

A pesar de los numerosos indicios que resaltan la importancia de la ruta Shh en el desarrollo de cáncer, aún existen aspectos cruciales del funcionamiento de esta ruta que tendrán que ser identificados. Por tanto, los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea CB-HEDGEHOG (A chemical biology approach to understand the release of sonic hedgehog) se propusieron estudiar el mecanismo de liberación del complejo de señalización Shh por la célula que lo expresa.

El equipo se centró en el efecto de la glicoproteína Scube 2 sobre el mecanismo de liberación de Shh. Se sabe que Scube 2 es reclutada por sustratos de Shh unidos a la célula y que regula la tasa de recambio de los mismos. Los investigadores desarrollaron un método proteómico que permitió cuantificar la tasa de recambio cinético de las proteínas de la superficie celular, incluyendo la Shh.

En otra actividad del proyecto, los investigadores emplearon métodos multidisciplinares avanzados para estudiar inhibidores de molécula pequeña (compuestos RUSKI) de la aciltransferasa Shh con el objetivo de impedir de manera selectiva la activación de Shh. Mediante una estrategia sintética, estos desarrollaron e identificaron esteroisómeros de compuestos RUSKI con una mayor selectividad. Además, se identificaron efectos específicos e inespecíficos de inhibidores RUSKI conocidos y se llevó a cabo un estudio exhaustivo de relación estructura-actividad de los mismos.

En conjunto, se espera que los descubrimientos y las herramientas del proyecto CB-HEDGEHOG ayuden en gran medida a los estudios futuros sobre la ruta de señalización Shh. Dada la participación de la señalización Shh en el desarrollo del cáncer, disponer de una mejor comprensión del funcionamiento de esta ruta tiene una importancia capital para diseñar terapias efectivas y nuevos métodos de diagnóstico.

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Palabras clave

Señalización sonic hedgehog, cáncer, CB-HEDGEHOG, Scube2, compuestos RUSKI
Número de registro: 198792 / Última actualización el: 2017-06-08
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