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«Tête-à-tête» con las TET

La expresión génica en mamíferos está controlada por una serie de mecanismos epigenéticos. Investigadores de un proyecto financiado por la Unión Europea estudiaron el papel de una familia de proteínas modificadoras del ADN en la determinación de la pluripotencialidad en células madre.
«Tête-à-tête» con las TET
Recientemente, estos científicos descubrieron que la familia de proteínas dioxigenasas de translocación diez-once (TET) están relacionadas con la desmetilación del ADN y la pluripotencialidad de las células madre. Estas proteínas transforman la 5-metilcitosina (5mC) en 5-hidroximetilcitosina (5hmC), 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxicitosina (5caC) en el ADN, y son las únicas enzimas conocidas en mamíferos que pueden iniciar una ruta completa de desmetilación activa del ADN. Por tanto, desempeñan un papel fundamental en muchos procesos biológicos como la reprogramación epigenética cigótica, la diferenciación de células madre pluripotentes, la hematopoyesis y la leucemia. El objetivo del proyecto EPIPLUS (A novel epigenetic modification in pluripotent stem cells) era identificar los mecanismos de acción poco conocidos de estas enzimas durante los primeros estadios del desarrollo en mamíferos.

Los investigadores de EPIPLUS caracterizaron los dominios promotor y potenciador del ADN relacionados con la regulación de las enzimas Tet1 y Tet2 en células madres embrionarias murinas. Estos lograron identificar los patrones de expresión de Tet1 y Tet 2 específicos del estadio de desarrollo y del tejido. Es más, sus experimentos revelaron que la hidroximetilación mediada por Tet1 es un proceso clave durante el desarrollo embrionario.

Los investigadores desarrollaron líneas de ratón transgénico que expresan un marcador fluorescente para la expresión de Tet1 específica del estadio celular y, seguidamente, los cruzaron entre sí para obtener un modelo murino doble transgénico para el marcador. Posteriormente, estos estudiaron la cinética de la reprogramación celular en fibroblastos embrionarios murinos del modelo murino doble transgénico mediante el seguimiento del factor Oct4, el principal factor de transcripción asociado a la pluripotencialidad.

El equipo corroboró la correcta reprogramación de las células en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a través de una activación secuencial ordenada de potenciadores que regulan la expresión de Oct4 y Tet1. Empleando patrones de expresión de marcadores fluorescentes, actualmente se están llevando a cabo análisis adicionales de intermediarios de reprogramación específicos de etapa para determinar los cambios epigenéticos críticos necesarios para obtener una pluripotencialidad total nativa en iPSC.

Los resultados de EPIPLUS deberían ayudar a los científicos a crear un modelo epigenético del desarrollo embrionario en mamíferos que, además, ayudará en la manipulación del destino celular in vitro. Dado que la desregulación de la actividad de las enzimas TET está relacionada con enfermedades del desarrollo y el cáncer, los descubrimientos proporcionados por este proyecto podrían ser empleados en la modelización de enfermedades, estudios toxicológicos y terapias de reemplazo celular.

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Palabras clave

TET, desmetilación, pluripotencial, reprogramación epigenética, EPIPLUS, Oct4, iPSC
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