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Incontro ravvicinato con il TET

I mammiferi controllano l’espressione dei geni tramite vari meccanismi epigenetici. I ricercatori dell’UE hanno approfondito il ruolo di una famiglia di proteine che modificano il DNA nella pluripotenza.
Incontro ravvicinato con il TET
Recentemente, gli scienziati hanno scoperto che la famiglia TET (Ten-Eleven-Translocation, Traslocazione dieci-undici) di diossigenasi è coinvolta nella pluripotenza e nella dimetilazione del DNA. Queste proteine convertono la 5-metilcitosina (5mC) in 5-idrossimetilcitosina (5hmC), la 5-formilcitosina (5fC) e la 5-carbossicitosina (5caC) in DNA e sono gli unici enzimi dei mammiferi che si sa possono iniziare un percorso completo di dimetilazione attiva del DNA. Svolgono quindi un ruolo fondamentale in molti processi biologici come la riprogrammazione epigenetica zigotica, la differenziazione delle cellule staminali pluripotenti, l’ematopoiesi e la leucemia. Il progetto EPIPLUS (A novel epigenetic modification in pluripotent stem cells) ha cercato di chiarire i meccanismi di azione sottostanti, ancora poco conosciuti, di questi enzimi nello sviluppo iniziale dei mammiferi.

Il team EPIPLUS ha caratterizzato i domini promotore ed enhancer del DNA coinvolti nella regolazione Tet1 e Tet2 nelle cellule staminali embrionali dei topi, identificando i pattern di espressione della fase evolutiva e specifici dei tessuti di Tet1 e Tet2. Cosa ancor più importante, gli esperimenti hanno rivelato che l’idrossimetilazione mediata da Tet1 è un processo fondamentale durante lo sviluppo embrionale.

I ricercatori hanno generato ceppi reporter di topi transgenici per l’espressione specifica di stati cellulari di Tet1, incrociandoli per ottenere modelli di topi transgenici doppio-reporter. Hanno inoltre studiato la cinetica della riprogrammazione cellulare nei fibroblasti embrionali di questi topi tracciando il fattore di pluripotenza master Oct4.

Il team ha notato che le cellule sono state correttamente riprogrammate verso il fato di cellule staminali pluripotenti indotte (Induced Pluripotent Stem Cell, iPSC) tramite l’attivazione sequenziale ordinata degli enhancer che regolano sia Oct4 sia Tet1. Utilizzando i pattern reporter, i ricercatori stanno proseguendo l’analisi degli intermedi di riprogrammazione in fasi specifiche per determinare i cambiamenti epigenetici critici necessari per ottenere una pluripotenza completamente vergine nelle iPSC.

I risultati del progetto EPIPLUS dovrebbero aiutare gli scienziati a creare un punto di partenza epigenetico dello sviluppo embrionale dei mammiferi che agevoli anche la manipolazione del fato cellulare in vitro. Considerato che l’attività TET deregolata è implicata nei disordini evolutivi e nel cancro, i ricercatori potranno mettere a frutto le informazioni raccolte da questo studio per la modellazione delle malattie, gli studi di tossicologia e le terapie di sostituzione cellulare.

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Argomenti

Life Sciences

Keywords

TET, dimetilazione, pluripotenza, riprogrammazione epigenetica, EPIPLUS, Oct4, iPSC