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Neue Nachweismethoden für Mutationen in Tumorzellen

Unter physiologischen Bedingungen sorgt die so genannte DNA-Schadensantwort (DDR, DNA damage response) für den Erhalt der genomischen Integrität einer Zelle. Wie Störungen dieser Reparaturprozesse die Tumorbildung fördern, soll nun genauer erforscht werden, um neue Krebstherapien zu entwickeln.
Neue Nachweismethoden für Mutationen in Tumorzellen
Krebs ist und bleibt eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Bei der Chemotherapie – dem Goldstandard in der Behandlung – werden in den Krebszellen DNA-Schäden induziert, um sie abzutöten. Allerdings führt Resistenzbildung oft dazu, dass Tumore nicht auf klassische oder gezielte Chemotherapien ansprechen. Wenn auch die Mutationen in den Krebszellen nicht genau identifiziert werden können, sinken die Heilungschancen enorm.

Ein vielversprechendes Lösungskonzept ist die Methode der so genannten 'synthetic viability', wobei ein Gendefekt mit einem anderen kombiniert und dadurch der letale Effekt der ersten Mutation aufgehoben wird. Das EU-finanzierte Projekt DDR SYNVIA (Cellular models for human disease: alleviation, mechanisms and potential therapies) folgte diesem Ansatz, um Zusammenhänge zwischen DDR und anderen zellulären Komponenten in Tumorzellen zu untersuchen. Analysiert wurden Gene, deren Verlust die zelluläre Überempfindlichkeit gegen DNA-Schäden unterdrückt, weil wichtige DDR-Proteine nicht exprimiert werden.

Die Forscher generierten Zellen mit spezifischen DDR-Defizienzen und erzeugten spezifische Mutationen mittels Gen-Inaktivierung. Diese Zellpopulationen mit gestörter DNA-Reparatur sowie Wildtyp-Zellen, die mit einem DDR-Inhibitor behandelt wurden, wurden dann DNA-schädigenden Substanzen ausgesetzt, die normalerweise bei allen Zellen zum Zelltod führen.

Bei den Zellen, die diese Behandlung überlebten, wurde dann nach den unterdrückenden Mutationen gefahndet. Dabei entdeckten die Forscher spezifische Genmutationen, die Resistenzen gegen den selektiven niedermolekularen Inhibitor ATR (Ataxia-telangiectasia and Rad3-related kinase) vermitteln. ATR ist ein Schlüsselregulator der DNA-Replikation und DNA-Schadensantwort. Mit einem ähnlichen Ansatz wurden Modelle zweier genetischer Krankheiten erstellt, durch die es zu einer Überempfindlichkeit gegen DNA-Schäden kommt: Fanconi-Anämie und Xeroderma-Pigmentosum.

Insgesamt enthüllte DDR-SYNVIA damit neue genetische Interaktionen und lieferte Grundlagenwissen zur DDR-Biologie. Künftig soll über Negativ-Screenings mit selektiven DDR-Inhibitoren nach Genen gesucht werden, die bei Ablation eine Überempfindlichkeit gegen DNA-Schäden vermitteln. Damit werden die identifizierten Gene den Weg für neue personalisierte Krebstherapien ebnen.

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Schlüsselwörter

Krebs, DNA-Schadensantwort, synthetic viability, DDR SYNVIA, ATR
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