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Técnicas novedosas para identificar mutaciones que producen cáncer

En condiciones fisiológicas, las células mantienen su integridad genómica mediante activación de la respuesta al daño en el ADN (RDA). Estudiar cómo las alteraciones en este mecanismo de reparación producen cáncer contribuirá al diseño de tratamientos antineoplásicos novedosos.
Técnicas novedosas para identificar mutaciones que producen cáncer
El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el planeta. El tratamiento preferente para esta enfermedad, la quimioterapia, se basa en el hecho de que las células cancerosas no pueden reparar el daño en el ADN. Sin embargo, el tumor puede desarrollar resistencia y dejar de responder a la quimioterapia clásica o dirigida. Junto con la falta de identificación precisa de las anomalías de las células cancerosas, este fenómeno impide la erradicación del tumor.

Una solución prometedora para estos problemas es la viabilidad sintética, donde una combinación de anomalías génicas rescata los efectos letales de un cambio de un único gen. Los científicos participantes en el proyecto financiado con fondos europeos DDR SYNVIA (Cellular models for human disease: alleviation, mechanisms and potential therapies) emplearon esta estrategia para estudiar las relaciones entre la RDA y otros elementos celulares en el cáncer. Se realizaron análisis para detectar genes cuya mutación inducía una pérdida de la hipersensibilidad celular al daño en el ADN debido a la ausencia de proteínas clave de la RDA.

Se generaron células sin proteínas de RDA específicas y se emplearon en un experimento de inactivación de genes a fin de crear mutaciones específicas. Estas poblaciones celulares presentaban alteraciones en la reparación del ADN o bien eran células sin mutaciones tratadas con un inhibidor de la RDA y se cultivaron en condiciones de daño en el ADN diseñadas para matar todas las células.

Las células supervivientes se analizaron con objeto de identificar las mutaciones inhibidoras. Se descubrieron mutaciones que conferían resistencia a un inhibidor de pequeñas moléculas selectivo de la quinasa ataxia-telangiectasia y relacionada con Rad3 (ATR), un regulador clave de la replicación del ADN y la respuesta al daño en el ADN. Se empleó un enfoque similar para realizar un modelo de dos enfermedades genéticas caracterizadas por hipersensibilidad al daño en el ADN: la anemia de Fanconi y Xeroderma pigmentosum.

En conjunto, Los resultados obtenidos en DDR SYNVIA describen interacciones genéticas nuevas y proporcionan datos clave sobre la biología de las vías de la RDA. En futuro, se pretende realizar análisis negativos para identificar genes que, una vez desactivados, confieren hipersensibilidad al daño en el ADN con inhibidores selectivos de la RDA. En conjunto, las dianas genéticas identificadas abrirán nuevas vías para el diseño de tratamientos antineoplásicos personalizados.

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Palabras clave

Cáncer, respuesta al daño en el ADN, viabilidad sintética, DDR SYNVIA, ATR
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