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Mechanismen der Metastasenentwicklung  

Der Hauptgrund für die Mortalität von Brustkrebs ist seine Ausbreitung auf andere Gewebe. Die Identifizierung von Mechanismen, die einer solchen Metastasenbildung zugrunde liegen, ist ein zentrales Unterfangen in der Brustkrebsforschung.  
Mechanismen der Metastasenentwicklung  
Krebszellen bilden Beulen, die als Invadopodien bezeichnet werden und die extrazelluläre Matrix abbauen, um während der Metastasenbildung in umgebendes Gewebe und Blutgefäße einzudringen. Pyk2 ist die Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die bei invasiven Krebsarten exprimiert wird. Sie ähnelt der FAK-Tyrosinkinase, die an der Invadopodien-Regulation beteiligt ist.

Trotz der bekannten Korrelation zwischen Pyk2 und Metastasenbildung wurde der Protein-Signalisierungsmechanismus, der zum Eindringen von Brustkrebszellen in anderes Gewebe führt, bislang nicht untersucht. Ziel des von der EU finanzierten Projekts BCIMPYK2 (Regulation of breast cancer invasion and metastasis by the non-receptor tyrosine kinase Pyk2) war es, die Rolle von Pyk2 bei der Invadopodien-Bildung sowie bei der Regulation von Invasion und Metastasierung in vivo zu untersuchen.

Die Forscher führten Protein-Protein- und Kinase-Substrat-Protein-Screenings mit hohem Durchsatz durch. Bei der Bioinformatikanalyse der Ergebnisse erwies sich Cortactin als neuartiges Substrat und Interaktor von Pyk2. Die biochemische Analyse und hochauflösende 2D- und 3D-Mikroskopie bestätigten die direkte Wechselwirkung zwischen Pyk2 und Cortactin.

Das Knockdown von Pyk2 in Brustkrebszellen ließ darauf schließen, dass Pyk2 die Reifung und Aktivierung von Invadopodien reguliert. Insgesamt zeigen die Untersuchungsergebnisse, dass Pyk2 die Cortactin-Rekrutierung und Phosphorylierung reguliert, um die Invadopodienreifung in Brustkrebszellen zu fördern.

In einer weiteren wichtigen Errungenschaft demonstrierte das Team die überlappenden und einzigartigen Rollen von Pyk2 und FAK-Kinasen bei der Invadopodienregulierung. Aus Versuchen an Mausmodellen und Gen-Knockdown-Experimenten schlossen die Forscher, dass sowohl Pyk2 als auch FAK die Tumorzellinvasion über verschiedene Mechanismen regulieren.

Pyk2 reguliert Invadopodienbildung durch Rekrutierung von Src-Kinase, MMP-vermittelten Matrixabbau und aktinpolymerisationsabhängige Invasion durch Rekrutierung von Cortactin. FAK reguliert die fokale Adhäsion-vermittelte Motilität und die nachfolgende Zellinvasion durch Rekrutierung und Aktivierung von Src-Kinase und Cortactin zu fokalen Adhäsionen.

Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl Pyk2 als auch FAK Brustkrebsmetastase über verschiedene Mechanismen regulieren. Pyk2 reguliert die Zellverbreitung, die die Invadopodien-vermittelte Invasion kontrolliert und FAK vermittelt die Invasivität, die die fokale Adhäsions-vermittelte Motilität kontrolliert. Die Daten deuten darauf hin, dass Pyk2 und FAK den Wechsel zwischen fast-locomoting und slow-locomoting Matrix abbauenden Tumorzellen regulieren können.

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Fachgebiete

Life Sciences

Schlüsselwörter

  Metastasierung, Brustkrebs, Invadopodien, Pyk2, BCIMPYK2 
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