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Un vector VAA para la terapia génica cardíaca

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Dado que los tratamientos actuales no son eficaces, la terapia génica se está posicionando como una alternativa prometedora.
Un vector VAA para la terapia génica cardíaca
Los vectores basados en virus adenoasociados (VAA) ofrecen determinadas ventajas frente a otros vectores virales y no virales para aplicaciones de terapia génica. Por ejemplo, estos presentan tropismo por tejidos específicos, carecen de patogenicidad y pueden expresarse durante un período de tiempo prolongado. Sin embargo, los avances en el campo de la terapia génica basada en los VAA se ven obstaculizados por la inmunidad preexistente frente a diferentes serotipos.

El tropismo cardíaco de los serotipos VAA6 y VVA9 ha sido estudiado en detalle en modelos animales pequeños y grandes. Los receptores de los serotipos VAA6 y VAA9 son el ácido N-siálico y la galactosa, respectivamente. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europa IMEVAAV (Generation of novel cardiotropic AAV-based serotypes to evade human humoral immunity) era desarrollar nuevos serotipos basados en los serotipos VAA6 y VAA9 que mantienen el tropismo cardíaco pero evaden la inmunidad humoral.

Para ello, los investigadores emplearon un método de mutagénesis dirigida, en el que mutaciones individuales en aminoácidos específicos atenuaban la neutralización por anticuerpos. En este contexto, primero se evaluaron las regiones variables en la cápside del VAA, que están localizadas en su superficie y, según estudios recientes, constituyen dianas de anticuerpos. Después se desarrollaron más de setenta y cinco mutaciones individuales en diferentes regiones variables y, tras la producción de vectores VAA, se evaluó las propiedades de evasión inmune de los empleando el nuevo ensayo de neutralización por anticuerpo.

Los resultados demostraron que algunos vectores VAA mutantes suprimían la transducción celular y señalaron que la mayor reducción de la neutralización estaba mediada por un suero que contiene anticuerpos anti VAA. Los ensayos in vivo con estos mutantes se llevaron a cabo empleando un modelo murino para la inmunidad pasiva en el que se transfirió adoptivamente un suero que contiene anticuerpos anti VAA antes de la inoculación del vector. También se realizaron experimentos con inoculaciones simultáneas de vectores mutantes y parentales a fin de identificar mutaciones que son importantes para las respuestas inmunitarias humorales.

En conjunto, el estudio IMEVAAV proporcionó información relevante sobre la respuesta inmunitaria frente a vectores VAA e identificó las regiones inmunológicamente activas en la cápside viral. Este conocimiento será de gran valor para los pacientes que actualmente están excluidos de los ensayos clínicos debido a su inmunidad humoral preexistente. Los mutantes VAA desarrollados durante el proyecto podrían emplearse como vectores alternativos para terapia génica en estos pacientes.

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Palabras clave

VAA, terapia génica, enfermedad cardiovascular, IMEVAAV, cápside
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