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La régulation épigénétique des ARN non codants dans les hémopathies malignes

En général, le cancer est considéré comme une maladie génétique. Des données de plus en plus nombreuses montrent que des altérations épigénétiques peuvent également être liées à la transformation néoplasique.
La régulation épigénétique des ARN non codants dans les hémopathies malignes
Les mécanismes épigénétiques se rapportent à des changements héréditaires de l'expression des gènes dans une cellule mais sans modification de la séquence génomique. Ces dernières années, les chercheurs ont de plus en plus axé leurs travaux sur le rôle du processus épigénétique dans diverses maladies, y compris dans le cancer.

Le projet LINCMHEM (Role of DNA methylation in the regulation of lincRNAs in haematological malignancies), financé par l'UE, a ainsi étudié comment les mécanismes épigénétiques pouvaient affecter l'expression et, par conséquent, la fonction biologique, des ARN non codants (ncRNAs), et en particulier celle des longs ARN non codants (lncRNA). Encore aujourd'hui, nos connaissances des mécanismes menant à la dérégulation de l'expression des longs ARN non codants dans les hémopathies malignes restent limitées.

Les travaux expérimentaux ont porté essentiellement sur les tumeurs malignes hématologiques des lymphocytes B comme le myélome multiple, le lymphome et la leucémie aiguë. Les chercheurs ont étudié l'altération de l'expression de tous les types de longs ARN non-codants et réannoté leur expression dans les différents sous-ensembles de lymphocytes B. Ils ont montré que plus de 15 000 longs ARNnc étaient exprimés dans les lymphocytes B normaux, que cette expression était parallèle à celle des gènes codant pour des protéines et qu'elle était directement liée à l'identité et l'état de différenciation de la cellule. Ces résultats prouvent sans équivoque le rôle fonctionnel de certains de ces longs ARN non codants.

Dans le cas du myélome multiple, les chercheurs ont observé un profil de méthylation de l'ADN, hautement hétérogène avec des régions hyperméthylées intégrées dans un génome généralement hypométhylé. L'ADN hypométhylé se situant dans les régions intergéniques associées aux séquences exprimant les longs ARN non-codants. Certaines expériences ont montré que l'inhibition de l'expression de longs ARN non-codants spécifiques, réduisait la prolifération tumorale et augmentait l'apoptose des cellules du myélome multiple, un résultat en faveur du rôle des longs ARNnc dans la pathogenèse de la maladie. Il montre également que certaines de ces molécules pourraient servir de cibles thérapeutiques dans le traitement du myélome multiple.

Une analyse plus approfondie des longs ARN non-codants isolés sur des échantillons de patients atteints de leucémie aiguë, a montré que la modification de l'expression des histones méthyltransférases (MT) et des ADN méthyltransférases (DNMT) pourrait être responsable des changements observés dans l'expression tant des gènes codants que des longs ARN non-codants. Un inhibiteur double de l'activité histone MT et DNMT a par ailleurs, démontré son efficacité thérapeutique sur des modèles animaux d'hémopathies malignes.

Au total, les résultats du projet LINCMHEM soulignent l'implication fonctionnelle des longs ARN non-codants dans les hémopathies malignes et la possibilité de moduler leur expression à des fins thérapeutiques.

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Thèmes

Life Sciences

Mots-clés

Épigénétique, hémopathies malignes, LINCMHEM, lncRNA, méthyltransférase