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Kationenkanäle in der Immunzellenhomöostase

Signalisierungswege, die durch die melastatinähnliche transiente Rezeptorpotential-Kationenkanal-Kinase (TRPM7) reguliert werden, spielen in der Leukozytenphysiologie eine entscheidende Rolle. Daher ist die Forschung darauf bedacht herauszufinden, ob TRPM7 ein potentielles Ziel für die Immuntherapie darstellt.
Kationenkanäle in der Immunzellenhomöostase
Die Melastatin-ähnliche Kationenkanal-Unterfamilie TRPM (TRP = transient-receptor-potential) gehört zur TRP-Kanal-Superfamilie bei Säugetieren und umfasst das dual funktionale Protein TRPM7. Als zweiwertiger selektiver Kationenkanal, der hauptsächlich Mg2+, Ca2+ und Zn2+ leitet, hat TRPM7 eine funktionelle, nicht redundante, c-terminale Kinase-Domäne. TRPM7 wurde sowohl mit der Immunzellenfunktion als auch mit Zellüberleben, Proliferation, Apoptose und Migration in Zusammenhang gebracht.

Die TRPM7-Kinase-Einheit phosphoryliert Serin- und Threoninreste. Einige in vitro-Substrate wurden identifiziert, aber ob es sich um native Substrate handelt, ist noch unbekannt. Das von der EU finanzierte Projekt RETIF (Role of enzyme-coupled TRP channels in immune cell function) untersuchte die Beteiligung von TRPM7 an pro-inflammatorischen und allergischen Reaktionen, um neuartige pharmakologische Ziele für diese pathologischen Zustände zu identifizieren.

Unter Verwendung verschiedener Mausmodelle zeigten die Forscher, dass die Deletion des ubiquitiv exprimierten TRPM7 oder sogar der Kinase-Domäne embryonal tödlich ist. Allerdings sind heterozygote kinase-defiziente Mäuse lebensfähig, entwickeln aber eine schwere Hypomagnesiämie, was zu erhöhter Mortalität und allergischer Überempfindlichkeit führt. Interessanterweise zeigten Mäuse bei Inaktivierung der TRPM7-Kinase-Aktivität durch eine Punktmutation innerhalb der aktiven Stelle der Kinase keinen offensichtlichen Phänotyp. Allerdings fanden die Forscher bei ihren Experimenten heraus, dass die TRPM7-Kinase die Mastzelldegranulation und die Histaminfreisetzung reguliert, was die Rolle der TRPM7-Kinase im hyperallergischen Phänotyp hervorhebt.

Mausmodelle mit gewebespezifischen Knockouts zeigten, dass die Deletion von TRPM7 in der T-Zelllinie die Thymopoese stört und Chemokin- und Cytokin-Expressionsprofile verändert, was darauf hinweist, dass TRPM7 für die T-Zell-Funktion wichtig ist. Ein kinase-defizientes Mausmodell ergab eine wesentliche Rolle für die TRPM7-Kinase in der intra-epithelialen T-Zell-Homöostase und der Darmkolonisation durch T-Zellen. Eine wesentliche Erkenntnis des Projekts war die Enthüllung der wesentlichen Rolle der TRPM7-Kinase in einem Modell der akuten Graft-versus-Host-Krankheit.

Die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele für entzündungshemmende Krankheiten ist in der biomedizinischen Forschung ein wichtiger Schwerpunkt. Das Verständnis der physiologischen Regulation von TRPM7 und seiner Auswirkungen auf Mg2+ und die Immunsystem-Homöostase liefert wichtige Einblicke in die Ganzkörper-Homöostase. Die Ergebnisse von RETIF sollen dazu beitragen, neue Strategien zur Behandlung von entzündungsfördernden und Autoimmunkrankheiten umzusetzen.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Life Sciences

Schlüsselwörter

TRPM7, Kationenkanal, Alpha-Kinase-Domäne, RETIF, Graft-versus-Host-Krankheitsmodell
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