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Canali cationici nell’omeostasi delle cellule del sistema immunitario

Le vie di segnalazione regolate da chinasi del canale cationico con recettore melastatinico di potenziale transitorio (TRPM7) giocano un ruolo cruciale nella fisiologia dei leucociti. Pertanto, è importante stabilire se TRPM7 rappresenta un potenziale bersaglio per la terapia immunologica.
Canali cationici nell’omeostasi delle cellule del sistema immunitario
La sottofamiglia relativa al canale cationico (TRPM) con recettore melastatinico di potenziale transitorio (TRP) appartiene alla superfamiglia del canale TRP dei mammiferi e comprende la proteina TRPM7 con doppia funzione. Essendo un canale cationico bivalente-selettivo, il quale conduce principalmente Mg2+, Ca2+ e Zn2+, TRPM7 vanta un dominio chinasico funzionale, non ridondante, C-terminale. La proteina Trpm7 è coinvolta nella funzione degli immunociti, come anche in processi quali sopravvivenza, proliferazione, apoptosi e migrazione cellulare.

La porzione di molecola TRPM7 chinasi effettua la fosforilazione di residui di serina e treonina. Sono stati identificati alcuni substrati in vitro, ma non è ancora noto se questi sono nativi. Il progetto RETIF (Role of enzyme-coupled TRP channels in immune cell function), finanziato dall’UE, ha studiato il coinvolgimento del gene TRPM7 nelle risposte pro-infiammatorie e allergiche al fine di identificare nuovi bersagli farmacologici per queste condizioni patologiche.

Utilizzando diversi modelli murini, i ricercatori hanno indicato che l’eliminazione della proteina Trpm7, espressa in modo molto diffuso, o anche del dominio chinasico, è letale a livello embrionale. Tuttavia, i topi eterozigoti chinasi-carenti restano in vita, ma sviluppano una grave ipomagnesiemia, portando a un aumento della mortalità e a ipersensibilità allergica. Curiosamente, i topi con inattivazione relativa all’attività chinasica di TRPM7, in quanto alla mutazione genica puntiforme all’interno del sito attivo della chinasi, non hanno mostrato alcun fenotipo evidente. Tuttavia, nei loro esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che la chinasi TRPM7regola la degranulazione dei mastociti e il rilascio di istamina, evidenziando il ruolo della chinasi TRPM7 nel fenotipo iper-allergico.

I modelli murini con knockout tessuto-specifico hanno dimostrato che l’omissione della proteina Trpm7 nella linea di discendenza dei linfociti T interrompe la timopoiesi e altera i profili di espressione relativi a chemochina e citochina, il che indica che il gene TRPM7 è importante per la funzione delle cellule T. Un modello murino chinasi-carente ha dimostrato un ruolo essenziale per la chinasi TRPM7 nell’omeostasi dei linfociti T intra-epiteliali e nella colonizzazione intestinale da parte dei linfociti T. In maniera importante, il progetto ha rivelato un ruolo essenziale per la chinasi TRPM7 in un modello di malattia acuta da trapianto contro ospite.

L’individuazione di nuovi bersagli terapeutici per le malattie pro-infiammatorie rappresenta una delle principali priorità nella ricerca biomedica. La comprensione della regolazione fisiologica del gene TRPM7 e del relativo impatto sull’omeostasi di Mg2+ e sul sistema immunitario produce importanti intuizioni riguardanti l’omeostasi che si verifica complessivamente nel corpo. Gli esiti del progetto RETIF dovrebbero contribuire all’ottenimento di nuove strategie per il trattamento di malattie pro-infiammatorie e autoimmuni.

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Argomenti

Life Sciences

Keywords

TRPM7, canale cationico, dominio alfa-chinasico, RETIF, modello malattia da trapianto contro ospite