Service Communautaire d'Information sur la Recherche et le Développement - CORDIS

La modification de la chromatine dans la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une terrible maladie associée à la démyélinisation progressive des neurones. La compréhension des mécanismes moléculaires responsables de la myélinisation neuronale pourrait nous fournir une solution de traitement de la sclérose en plaques.
La modification de la chromatine dans la sclérose en plaques
La régénération de la myélinisation axonale constitue en effet une approche attractive pour le traitement de la SEP. Celle-ci nécessite toutefois une compréhension approfondie de ce processus et de la contribution des différents types cellulaires impliqués. Il est aujourd'hui admis que le phénotype et le destin d'une cellule sont déterminés par son état épigénétique qui englobe la modification des histones et la méthylation de l'ADN et contrôle des processus clés comme la transcription de l'ADN en ARN.

Les oligodendrocytes (OL) sont des cellules gliales qui participent à la myélinisation des neurones et sont issus des précurseurs d'OL (OPC, pour oligodendrocyte progenitor cell). La régulation de la différenciation des précurseurs d'oligodendrocytes requiert l'action concertée de divers facteurs de transcription comme Sox2, Sox10 et Sox9. On ne sait cependant pas exactement quels sont les mécanismes de l'action transcriptionnelle responsables de cette différenciation, et si celle-ci implique le recrutement de modulateurs épigénétiques comme par exemple, les enzymes modifiant la chromatine.

Pour répondre à ces questions, les chercheurs du projet EPIOPC (Role of chromatin-modifying enzymes in oligodendrocyte precursor state in development and multiple sclerosis), financé par l'UE, ont utilisé des modèles animaux de la SEP et étudié le rôle des enzymes modifiant la chromatine pendant le développement des oligodendrocytes. Ils ont par ailleurs examiné l'hétérogénéité des cellules de la lignée des oligodendrocytes ainsi que leur état transcriptionnel et épigénétique.

Leurs travaux ont montré que les isoformes 2 et 3 de l'histone désacétylase (HDAC) se liaient aux gènes des cellules souches neurales (CSN). Les HDAC éliminent le groupement acétyle des histones et leur permettent ainsi d'envelopper plus étroitement l'ADN, ce qui le rend inaccessible pour la transcription. De manière intéressante, les chercheurs ont constaté que le facteur de transcription Sox2 et HDAC2 se liaient simultanément aux régions régulatrices des gènes liés à la myéline. HDAC2 neutralise ainsi activement la différenciation des précurseurs d'oligodendrocytes et des cellules souches neuronales en inhibant le facteur de transcription Sox10.

D'un point de vue thérapeutique, le consortium a testé l'impact d'une inhibition des histones désacétylases. Dans un modèle de rat d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, le traitement par l'acide valproïque, un inhibiteur de l'histone désacétylase, et l'hormone thyroïdienne a permis d'améliorer les symptômes pathologiques. Ce résultat confirme ainsi le potentiel de cette approche pour le traitement de la SEP.

Au total, le projet EPIOPC a ainsi permis d'identifier certains des mécanismes moléculaires clés de la différenciation des oligodendrocytes et de la myélinisation. Les molécules de chromatine identifiées par les partenaires du projet pourraient servir de cibles pour une thérapie épigénétique de maladies démyélinisantes comme la SEP.

Informations connexes

Thèmes

Life Sciences

Mots-clés

Sclérose en plaques, myélinisation, oligodendrocytes, EPIOPC, histone désacétylase