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Modificazione della cromatina nella sclerosi multipla

La sclerosi multipla (MS) è una malattia devastante associata alla progressiva demielinazione dei neuroni. Se si comprendessero i meccanismi molecolari della mielinizzazione, si potrebbe giungere a una soluzione terapeutica per la MS.
Modificazione della cromatina nella sclerosi multipla
La rigenerazione della mielinizzazione degli assoni appare un interessantissimo approccio per il trattamento della MS, che comunque impone di capire a fondo il processo e il contributo dei differenti tipi di cellule. Ora è accettato che il fenotipo della cellula e il suo destino siano determinati dallo stato epigenetico di una cellula, che include modificazioni di istoni e la metilazione del DNA, controllando processi chiave come la trascrizione.

Gli oligodendrociti (OL) sono cellule gliali che mediano la mielinizzazione dei neuroni e sono derivati da precursori oligodendrocitici. La regolazione della differenziazione di precursori OL richiedono un’azione concertata di vari fattori di trascrizione, come Sox2, Sox10 e Sox9. Tuttavia, non è chiaro quali meccanismi trascrizionali di azione siano responsabili e se la differenziazione implica il reclutamento di modulatori epigenetici, ad esempio enzimi modificanti la cromatina.

Per affrontare tale questione, gli scienziati del progetto EPIOPC (Role of chromatin-modifying enzymes in oligodendrocyte precursor state in development and multiple sclerosis), finanziato dall’UE, hanno utilizzato modelli animali di MS e hanno indagato sul ruolo degli enzimi modificanti la cromatina durante lo sviluppo di OL. Inoltre, hanno esaminato l’eterogeneità di cellule di linee genetiche OL e il loro stato trascrizionale ed epigenetico.

I loro risultati hanno evidenziato che le isoforme 2 e 3 della deacetilasi istonica (HDAC) si legano a geni in cellule staminali neurali (NSC). Le HDAC eliminato i gruppi acetili da proteine istoniche; così consentono loro così di avvolgere più strettamente il DNA, rendendolo inaccessibile alla trascrizione. È particolarmente interessante la scoperta che il fattore di trascrizione Sox2 e la HDAC2 si legano simultaneamente alle regioni regolatrici dei geni correlati alla mielina. La HDAC2 ha represso attivamente la differenziazione OL di precursori e NSC, tramite inibizione del fattore di trascrizione Sox10.

Da un punto di vista terapeutico, il consorzio ha testato l’effetto dell’inibizione della HDAC. In un modello di ratto con encefalomielite autoimmune sperimentale, il trattamento con acido valproico inibitore di HDAC e ormone tirodeo ha migliorato sintomi patologici. Tale esito ha indicato le potenzialità di questo approccio nel trattamento della MS.

Nel complesso, il progetto EPIOPC ha scoperto alcuni meccanismi molecolari chiave di differenziazione OL e mielinizzazione. Le molecole di cromatina identificate potrebbero servire da bersaglio per terapie a base epigenetica per le malattie demielinizzanti come la MS.

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Argomenti

Life Sciences

Keywords

Sclerosi multipla, mielinizzazione, oligodendrociti, EPIOPC, deacetilasi istonica