Wspólnotowy Serwis Informacyjny Badan i Rozwoju - CORDIS

Modyfikacja chromatyny w stwardnieniu rozsianym

Stwardnienie rozsiane (MS) jest niszczącą chorobą, która jest związana z postępującą demielinizacją neuronów. Poznanie molekularnych mechanizmów mielinizacji może stanowić rozwiązanie terapeutyczne dla stwardnienia rozsianego.
Modyfikacja chromatyny w stwardnieniu rozsianym
Regeneracja szpiku kostnego jest atrakcyjnym podejściem do leczenia MS. Wymaga to jednak dogłębnego zrozumienia procesu i udziału różnych typów komórek. Obecnie przyjmuje się, że fenotyp i losy komórek są określone przez epigenetyczny stan komórki, który obejmuje modyfikacje histonu i metylację DNA i kontroluje kluczowe procesy, takie jak transkrypcja.

Oligodendrocyty (OL) to komórki glejowe, pośredniczące w mielinizacji neuronów i pochodzące z prekursorów OL. Regulacja różnicowania prekursorów OL wymaga wspólnego działania różnych czynników transkrypcyjnych takich jak Sox2, Sox10 i Sox9. Nie jest jednak jasne, jakie mechanizmy transkrypcji działania są odpowiedzialne, ani czy różnicowanie obejmuje rekrutację modulatorów epigenetycznych, takich jak enzymy modyfikujące chromatynę.

Aby rozwiązać ten problem, badacze z programu finansowanego ze środków unijnych EPIOPC (Role of chromatin-modifying enzymes in oligodendrocyte precursor state in development and multiple sclerosis) zastosowali modele zwierząt i zbadali rolę enzymów modyfikujących chromatynę podczas rozwoju OL. Ponadto badali heterogeniczność komórek linii OL i ich transkrypcje oraz stan epigenetyczny.

Ich wyniki wykazały, że izoformy 2 i 3 deacetylazy histonowej (HDAC) wiążą się z genami w neuronowych komórkach macierzystych (NSC). HDAC usuwają grupy acetylowe z białek histonowych i tym samym umożliwiają dokładniejsze owinięcie DNA, co sprawia, że jest niedostępne do transkrypcji. Co ciekawe, czynniki transkrypcyjne Sox2 i HDAC2 okazały się jednocześnie wiązać się z regionami regulującymi geny związane z mieliną. HDAC2 aktywnie tłumił różnicowanie OL prekursorów i NSC przez zahamowanie czynnika transkrypcyjnego Sox10.

Z terapeutycznego punktu widzenia, konsorcjum zbadało wpływ hamowania HDAC. W modelu szczura z eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia, leczenie inhibitorem HDAC kwasu walproinowego i hormonami tarczycy poprawiło objawy patologiczne. Wskazało to potencjał tego podejścia w leczeniu MS.

Ogólnie rzecz biorąc, projekt EPIOPC ujawnił niektóre kluczowe mechanizmy molekularne różnicowania i mielinizacji OL. Zidentyfikowane cząsteczki chromatyny mogą służyć jako cele dla terapii opartych na epigenetyce dla chorób demielinizacyjnych takich, jak MS.

Powiązane informacje

Tematy

Life Sciences

Słowa kluczowe

Stwardnienie rozsiane, mielinizacja, oligodendrocyty, EPIOPC, dezacetylaza histonu
Śledź nas na: RSS Facebook Twitter YouTube Zarządzany przez Urząd Publikacji UE W górę