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Un aperçu mécaniste de la psychose induite par les cannabinoïdes

Les cannabinoïdes sont des molécules qui peuvent être utilisées de manière thérapeutique. Leur utilisation clinique est freinée par un handicap majeur, leur capacité à induire des symptômes psychotiques.
Un aperçu mécaniste de la psychose induite par les cannabinoïdes
Les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) se répartissent dans tout l'organisme et arbitrent des processus centraux comme l'appétit, l'humeur ou la mémoire. Les cannabinoïdes se fixent et activent les récepteurs de type CB1. Des données de plus en plus nombreuses suggèrent une implication des récepteurs CB1 mitochondriaux et astrocytaires dans certaines conditions psychotiques, même si la vision moléculaire et cellulaire du mécanisme lui-même fait encore défaut.

Les chercheurs du projet SCHIZO-MTCB1 (Cannabinoid receptors CB1 in schizophrenia: role of brain mitochondrial activity and astroglial signalling), financé par l'UE, ont souhaité déterminer plus avant le rôle de la régulation de la bioénergie cérébrale dépendante des mitochondries, et particulièrement la psychopathologie de la schizophrénie. Pour ce faire, ils ont exploré le lien fonctionnel entre les récepteurs CB1 mitochondriaux astrocytaires et les voies de signalisation endocannabinoïdes du cerveau.

Afin de distinguer les récepteurs CB1 mitochondriaux des autres récepteurs cellulaires, les chercheurs ont utilisé un inhibiteur sélectif capable de bloquer la signalisation en aval des premiers. Ils ont également généré une protéine CB1 mutante, incapable de s'intégrer dans la membrane mitochondriale. Ces différents outils ont permis aux chercheurs de brouiller la signalisation CB1 mitochondriale dans certaines régions cérébrales spécifiques ou types cellulaires et ainsi mieux comprendre les effets psychotiques induits par l'activation de ces récepteurs.

Après la mise en place d'une batterie complète de tests comportementaux, le consortium s'est concentré sur le THC (Δ-9-tétrahydrocannabinol), la composante psychoactive de la plante Cannabis sativa. Ils ont testé plusieurs effets psychotiques y compris les symptômes positifs ou négatifs ou les symptômes d'évaluation cognitive. Ces travaux ont montré que le récepteur CB1 mitochondrial localisé dans les astrocytes et les espèces réactives de l'oxygène étaient responsables de certains des effets psychotiques induits par le THC.

En utilisant la prégnénolone, les chercheurs ont découvert une nouvelle stratégie thérapeutique susceptible de combattre tous les états psychotiques induits par la phase aigüe du traitement THC. La prégnénolone est synthétisée par le cytochrome P450 dans les mitochondries à partir du cholestérol et semble fonctionner comme un modulateur endogène allostérique négatif spécifique de la signalisation des récepteurs CB1. Ces résultats suggèrent ainsi que la prégnénolone ou des composés similaires pourraient permettre de prévenir les psychoses induites par les cannabinoïdes.

Au total, ces travaux nous fournissent une nouvelle perspective sur le mécanisme par lequel les cannabinoïdes induisent leurs effets psychotiques. Les informations ainsi générées sont également cruciales au regard de la physiopathologie de la schizophrénie et son traitement.

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Mots-clés

Cannabinoïde, récepteur cannabinoïde, SCHIZO-MTCB1, effets de type psychotique, THC, prégnénolone