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La reorganización metabólica en las metástasis cancerosas

Cada año se diagnostican más de un millón de casos nuevos de cáncer de mama. Dada la elevada tasa de mortalidad asociada a la metástasis, existe una necesidad imperiosa de investigar sus mecanismos celulares y bioquímicos.
La reorganización metabólica en las metástasis cancerosas
Durante la tumorigénesis y el avance metastásico, las células cancerosas pasan por un proceso de reorganización metabólica para adaptarse a microentornos rigurosos. Estos cambios metabólicos se pueden controlar por medio de diversas vías oncogénicas, como la vía PI3K/AKT, que se activa a menudo en el caso del cáncer de mama. Esta asociación entre metástasis y alteración metabólica ofrece una oportunidad única para identificar dianas terapéuticas.

El proyecto METABBC (Metabolic switch during mutant-PI3K-induced breast tumorigenesis and metastasis), financiado con fondos europeos, utilizó modelos especiales de cáncer de mama in vivo inducidos por PI3K mutante para identificar los reguladores metabólicos de la metástasis en el cáncer de mama. Los investigadores realizaron análisis de expresión génica para identificar las proteínas que se encuentran en poblaciones celulares normales y mamarias neoplásicas con actividad de células precursoras.

Uno de sus hallazgos primordiales fue la identificación de un gen candidato que se expresaba de manera específica en el cáncer de mama basal pero que estaba ausente en el cáncer de mama luminal. Los estudios de pérdida de función revelaron el papel que desempeña este gen en el mantenimiento del fenotipo de las células precursoras del cáncer. Las células que carecen de esta enzima demostraron tener además una menor capacidad para generar tumores y una menor capacidad para desarrollarse en esferas.

Por otra parte, la disminución de la expresión de esta enzima en el subtipo basal del cáncer de mama no solo redujo los marcadores basales/mesenquimales, sino que aumentó los niveles de los marcadores luminales. Vistos en conjunto, estos resultados sugieren que esta enzima constituye un novedoso regulador metabólico de la población de células precursoras tanto en las glándulas mamarias normales como en las neoplásicas.

En otro apartado del proyecto, los científicos analizaron más de doscientos reguladores metabólicos mediante la tecnología de ARN interferente (RNAi) en una línea celular del cáncer de mama que portaba una mutación de PI3K. Mediante la propagación de las células en condiciones sin suero, seleccionaron los genes que resultaban perjudiciales para la capacidad de autorrenovación de estas células. Partiendo de otro planteamiento, el consorcio comparó el perfil metabólico de las metástasis de cáncer de mama en ratones. De este modo descubrieron que el patrón de expresión génica de las metástasis depende de su ubicación, lo que refuerza la teoría de que las células metastásicas se adaptan a su nuevo entorno.

En conjunto, el proyecto METABBC identificó reguladores metabólicos específicos que resultan fundamentales para la adaptación del cáncer de mama a emplazamientos metastásicos. Estas moléculas constituyen nuevos biomarcadores que también podrían aprovecharse desde un punto de vista terapéutico para desarrollar tratamientos específicos para el cáncer de mama metastásico.

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Palabras clave

Metástasis, cáncer de mama, PI3K, METABBC, regulador metabólico
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