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Il metabolismo che si ricircuita durante la metastasi del cancro

Ogni anno si registra oltre un milione di nuovi casi di carcinoma mammario. A fronte dell’alto tasso di mortalità associata alle metastasi, è urgente indagare sui meccanismi cellulari e biochimici della metastasi.
Il metabolismo che si ricircuita durante la metastasi del cancro
Durante la tumorigenesi e la progressione metastatica, le cellule carcinomatose subiscono un riadattamento del circuito del metabolismo per adattarsi a severi microambienti. Tali modifiche metaboliche possono essere controllate da varie vie oncogeniche, ad esempio la via PI3K/AKT, che spesso si attiva nel carcinoma mammario. Questa associazione tra metastasi e alterazione metabolica rappresenta una finestra unica per indirizzarsi verso bersagli terapeutici.

Il progetto METABBC (Metabolic switch during mutant-PI3K-induced breast tumorigenesis and metastasis), finanziato dall’UE, ha sfruttato modelli unici di carcinoma mammario in vivo indotti da PI3K mutante, per identificare regolatori metabolici di metastasi del carcinoma mammario. I ricercatori hanno eseguito analisi dell’espressione genica per identificare proteine riscontrate in popolazioni di cellule mammarie normali e neoplastiche con attività di cellule staminali.

È stato fondamentale scoprire un unico gene candidato, espresso specificamente nel carcinoma mammario basale, ma assente nel carcinoma mammario luminale. Gli studi sulla perdita di funzione hanno attribuito a questo gene un ruolo nel mantenimento del fenotipo delle cellule staminali del cancro. Le cellule prive di questo enzima hanno anche dimostrato una minore capacità di dare origine al tumore e una ridotta capacità di crescere come sfere.

Inoltre, la down-regolazione dell’espressione di questo enzima nel sottotipo basale del carcinoma mammario non soltanto riduceva i marcatori basali/mesenchimali, ma aumentava i livelli di marcatori luminali. Nel loro complesso, queste conclusioni suggeriscono che questo enzima costituisce un nuovo regolatore metabolico della popolazione di cellule staminali nella ghiandola mammaria, sia normale che neoplastica.

In un’altra parte del progetto, gli scienziati hanno effettuato lo screening su 200 regolatori metabolici tramite tecnologia RNAi, nella linea cellulare del carcinoma mammario che ospita la mutazione del PI3K. Propagando le cellule in condizioni prive di siero, hanno selezionato geni sfavorevoli alla capacità di autorinnovamento di tali cellule. In un altro approccio, il consorzio ha confrontato il profilo metabolico di metastasi di carcinoma mammario nei topi. Ha scoperto che il pattern di espressione delle metastasi dipende dal loro sito, confermando ulteriormente la tesi secondo cui le cellule metastatiche si adattano al loro nuovo ambiente.

Complessivamente, il progetto METABBC ha identificato specifici regolatori metabolici essenziali per l’adattamento del carcinoma mammario a siti metastatici. Queste molecole rappresentano nuovi biomarcatori, eventualmente sfruttabili a fini terapeutici per colpire il carcinoma mammario metastatico.

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Keywords

Metastasi, carcinoma mammario, PI3K, METABBC, regolatore metabolico