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Nuevos inhibidores sintéticos de la gripe

La gripe es una enfermedad respiratoria contagiosa provocada por el virus de la gripe A. La amenaza de una pandemia de gripe y la aparición de virus resistentes a los medicamentos exige el desarrollo de nuevos fármacos antivíricos.
Nuevos inhibidores sintéticos de la gripe
El virus de la gripe A es un virus de ARN encerrado en una envoltura de lipoproteínas, la cual contiene dos glicoproteínas de membrana, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA). La HA reconoce y se une a receptores de la superficie celular con residuos de ácido siálico terminal, mientras que la NA se atraviesa en el receptor liberando viriones de gripe de las células infectadas.

Se ha dedicado un esfuerzo considerable al desarrollo de vacunas contra la HA y de antivíricos dirigidos a la NA. Sin embargo, habida cuenta de la capacidad del virus para mutar, la eficacia de las vacunas podría ser limitada y los antivíricos requieren modificaciones de diseño anuales que les permitan adaptarse a las variaciones de la HA. En lo que respecta a los antivíricos de la gripe A, los fármacos más eficaces imitan el sustrato natural del ácido siálico que se une al emplazamiento activo de la NA. Sin embargo, la aparición de cepas resistentes a los medicamentos requiere la formulación de fármacos alternativos con nuevos motivos estructurales y patrones de sustitución.

Con este objetivo, el proyecto G1_G2_NAINHIBIT (Design, synthesis and evaluation of potential group-1 and group-2 neuraminidase inhibitors), financiado con fondos europeos, utilizó un análogo bicíclico del ácido siálico como andamiaje para generar nuevos inhibidores de la NA. Su idea era funcionalizar el andamiaje con diferentes grupos capaces de alcanzar más eficazmente el emplazamiento catalítico de la enzima.

Sirviéndose del modelado molecular, los investigadores propusieron una serie de nuevas estructuras con una funcionalización diferente y establecieron una vía sintética simplificada para la producción de estos derivados. Se propuso una nueva funcionalización para aumentar la afinidad con la cavidad NA 150, una región de unión complementaria que se halla muy cerca del emplazamiento activo de la NA. No obstante, el posicionamiento de los grupos funcionales en el sistema propuesto aún se tiene que perfeccionar para producir fuertes interacciones dentro del emplazamiento catalítico.

En cualquier caso, equipo del proyecto G1_G2_NAINHIBIT desarrolló y optimizó la metodología para sintetizar moléculas altamente funcionalizadas y estructuralmente complejas. Los resultados del proyecto avalan aún más el uso de una réplica del ácido siálico como andamiaje para interactuar con el emplazamiento activo de la NA durante la catálisis.

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Palabras clave

Gripe, hemaglutinina, neuraminidasa, ácido siálico, inhibidores, G1_G2_NAINHIBIT
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