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FP6

TRIDENT — Resultado resumido

Project ID: 37686
Financiado con arreglo a: FP6-LIFESCIHEALTH
País: Irlanda

En busca de nuevas terapias contra los tumores sólidos

Un programa de investigación europeo ha realizado importantes avances en el tratamiento de los tumores sólidos. Los científicos desarrollaron moléculas capaces de desencadenar respuestas de muerte celular en localizaciones específicas, empleando para ello métodos de diseño basado en la estructura.
En busca de nuevas terapias contra los tumores sólidos
Solo en Europa, se diagnostican tres millones de casos de cáncer anualmente, una situación que muy probablemente empeorará con el envejecimiento de la población. Recientes investigaciones han puesto de manifiesto el potencial de los agentes antitumorales selectivos para mejorar el tratamiento de los tumores sólidos.

La activación de las vías de señalización químicas que desencadenan la muerte celular constituye un prometedor campo de investigación en la terapia contra el cáncer. El objetivo del proyecto Trident («Moléculas terapéuticas para el tratamiento de los tumores sólidos mediante la modulación de la apoptosis mediada por receptores»), financiado por la UE, consistió en diseñar nuevas estrategias terapéuticas partiendo de esa base.

Las investigaciones desarrolladas por el proyecto se centraron en las moléculas de la familia del ligando del factor de necrosis tumoral (TNF-L). Al unirse a sus receptores, estas moléculas desencadenan la muerte celular programada, también denominada apoptosis. La familia TNF-L es muy amplia, e incluye al ligando inductor de la apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) y al ligando de Fas (FASL), ambos capaces de provocar la muerte celular.

Los investigadores del proyecto Trident estudiaron estas moléculas con el fin de determinar qué miembros de la familia TNF-L resultarían más adecuados como dianas terapéuticas, así como las condiciones bioquímicas más apropiadas para hacer posible esta situación. Otro de los objetivos de los científicos del proyecto consistió en generar variantes de TRAIL con mejores características para la inducción de la muerte celular, empleando para ello herramientas informáticas de diseño racional de estructuras.

Tal y como se había demostrado en estudios anteriores, TRAIL desencadena la apoptosis únicamente a través de los receptores DR4 y DR5. La generación de mutantes de TRAIL mediante la sustitución de dos aminoácidos en la estructura normal de la proteína empleando técnicas de mutagénesis dirigida permitió aumentar significativamente su selectividad por DR4. Otra variante de TRAIL con mayor afinidad por DR5 mostró una mayor capacidad proapoptótica, dando lugar a la formación de menos complejos no funcionales con el receptor.

El proyecto Trident desarrolló protocolos de producción para la purificación de aquellas variantes de TRAIL candidatas para la realización de ensayos, tanto preclínicos como de primera fase. Los ensayos preclínicos, iniciados en modelos de animales, continuaban en marcha al concluir el proyecto. De cara al futuro, los resultados del proyecto Trident presentan un gran interés para su explotación comercial.

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