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FP7

GENINCA — Ergebnis in Kürze

Project ID: 202230
Gefördert unter: FP7-HEALTH
Land: Österreich

Die Faktoren der genomischen Instabilität von Krebs

Lungen- und Darmkrebs sind die häufigsten Formen von Krebs und mit einer Inzidenz von über 13%. Mit einem besseren Verständnis der Mechanismen der Krebsentstehung könnte man diese Krankheiten schneller erkennen und passendere therapeutische Interventionen festlegen.
Die Faktoren der genomischen Instabilität von Krebs
Obwohl Genmutationen ein bekanntes Merkmal von Krebs sind, wissen wir über ihre Entstehung noch relativ wenig. Man nimmt an, dass eine allgemeine genomische Instabilität auftritt und zu einer Störung der Gewebshomöostase und einem erhöhten Krebsrisiko in alterndem Gewebe führen kann.

Mit groß angelegten Genom- und Proteomanalysen will das EU-finanzierte Konsortium GENINCA ("Genomic instability and genomic alterations in pre-cancerous lesions and/or cancer") die zugrunde liegenden Mechanismen der genomischen Veränderungen bei diesen Krebsarten identifizieren. Die Ergebnisse könnten neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten im Kampf gegen Krebs schaffen.

Zu den Zielen von GENINCA gehörte die detaillierte Charakterisierung von Krebsstammzellen, einer seltenen Zellpopulation im Tumor, die für Entstehung und Überleben von Krebs verantwortlich ist. Die Wissenschaftler konnten diese Zellen erfolgreich isolieren, um ihre molekularen Bestimmungsfaktoren und Mechanismen der genomischen Instabilität zu identifizieren.

Von besonderem Interesse war der Tumorsuppressor p53 und seine Rolle bei der Erhaltung von Stammzellen und der Telomerdysfunktion. Die GENINCA-Studie lieferte den ersten experimentellen Nachweis dafür, dass dysfunktionelle Telomere zusammen mit dem Verlust der p53-Funktion zu einer chromosomalen Instabilität in somatischen Stammzellen führen.

Darüber hinaus ergaben genomische Sequenzierungexperimente auf der Ebene einzelner Zellen eine Anhäufung von Mutationen in Krebsfördernden Genen. Mittels eines Mausmodells, bei dem das arzneimittelresistente Gen MDR2 fehlte, konnten die Forscher auch die schrittweise ablaufenden genetischen Veränderungen identifizieren, die während der Tumorgenese von Leberzellkarzinomen auftreten.

Die wichtige Rolle des Immunsystems bei der Verhinderung der Tumorentstehung sowie das Paradox, dass Krebs in einer entzündlichen Umgebung auftreten kann, führten die GENINCA-Partner dazu, die molekularen Mechanismen bei der Entstehung von Kolitis assoziiertem Darmkrebs zu studieren. Durch den Vergleich der Genexpression mit sporadischem Darmkrebs fanden sie unter anderem Unterschiede bei den Epiregulinwerten, einem Mitglied der EGF-Proteinfamilie. Weiterhin lieferte eine Charakterisierung von Immunzellen eine genauere Tumoreinstufung im Vergleich zu aktuellen Ansätzen und wurde verwendet, um Hochrisikopatienten zu festzustellen.

Insgesamt stellen die molekularen Bildgebungsinstrumente und die Entdeckung von Biomarkern für Telomerdysfunktion, DNA-Schäden und Seneszenz große Fortschritte in der Krebsdiagnostik und -kategorisierung dar. Zusammen mit der verbesserten Identifizierung von Krebsstammzellen sollen sie den Weg für neue, gezielte Behandlungsstrategien ebnen.

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