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FP7

PSYCHCNVS — Resultado resumido

Project ID: 223423
Financiado con arreglo a: FP7-HEALTH
País: Islandia

Relacionar la mutación del ADN con el riesgo de psicosis y autismo

Los recientes avances tecnológicos han permitido obtener información sobre las bases citogenéticas de los trastornos psiquiátricos. Por ello, los científicos del proyecto europeo PSYCHCNVS se dispusieron a investigar variaciones en el número de copias (variaciones estructurales del ADN) largas y poco frecuentes que conferían un elevado riesgo de padecer este tipo de trastornos.
Relacionar la mutación del ADN con el riesgo de psicosis y autismo
Las variaciones en el número de copias (VNC) son lo suficientemente amplias para ser detectadas mediante técnicas de identificación del genoma completo rentables. Sin embargo, actualmente no resulta tan sencillo identificar mutaciones raras en el ADN que puedan ser responsables de gran parte del riesgo genético de padecer enfermedades en general. La epidemiología genética sugiere que el autismo, el trastorno bipolar (TB) y la esquizofrenia son enfermedades con gran influencia genética, es decir, hereditarias, y comparten genes de predisposición. En individuos con autismo se observan, más a menudo de lo esperado, VNC de novo, mientras que en algunos pacientes con esquizofrenia y TB se han detectado anomalías cromosómicas raras. Las mutaciones espontáneas recurrentes en múltiples regiones del genoma podrían constituir una causa importante de estos trastornos.

Los miembros del proyecto «Copy number variations conferring risk of psychiatric disorders in children» (PSYCHCNVS) han traducido los manuales de instrumentos claves en el diagnóstico de la esquizofrenia, el TB y el autismo. Entre ellos se encuentra la entrevista diagnóstica de autismo revisada (ADI-R) y la escala de trastornos afectivos y esquizofrenia para niños en edad escolar (K-SADS-PL).

Los participantes se sometieron a un análisis de genoma completo para identificar variaciones que conferían riesgo de padecer psicosis y autismo. Se incluyeron más de tres mil personas y se secuenciaron las muestras recogidas. Genetistas formaron a los miembros del proyecto para el análisis de los datos procedentes de las matrices, tanto los polimorfismos de nucleótido único (SNP) como las VNC. Se analizaron los SNP y las VNC a fin de determinar su relación con el autismo, la esquizofrenia y la psicosis. El metaanálisis de los datos obtenidos en PSYCHCNVS, junto con la información procedente de otros colaboradores, permitió conocer mejor la etiología de los trastornos psicóticos.

El equipo demostró que la edad del padre en el momento de la fecundación constituye un factor dominante en la tasa de mutación y decisivo en el riesgo de desarrollar enfermedades como la esquizofrenia y el autismo. Los resultados se publicaron en Nature: Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk («Tasa de las mutaciones de novo y la importancia de la edad del padre en el riesgo de enfermedad»).

Los científicos de PSYCHCNVS identificaron variaciones comunes que conferían riesgo de esquizofrenia y TB. En un metaanálisis, se asociaron tres locus con la esquizofrenia. Posteriormente, en otro se identificaron dos marcadores asociados a esta enfermedad. Otro metaanálisis asoció una variación frecuente con la psicosis; el marcador se encuentra en un locus de VNC asociado previamente con la psicosis y el autismo. Por otro lado, las muestras estudiadas en PSYCHCNVS permitieron la replicación y la expansión de las variantes asociadas al gen ZNF804A mediante la asociación de VNC raras, mediante la desactivación del gen, con la psicosis.

Los investigadores no descubrieron variantes frecuentes que confirieran riesgo de autismo. Analizaron variantes asociadas al autismo por otros grupos pero les fue imposible replicar resultados.

Mediante la estimación de la tasa de mutaciones de novo y la identificación de variantes raras y frecuentes que conferían riesgo, los resultados obtenidos en PSYCHCNVS han contribuido a conocer mejor la genética de los trastornos psiquiátricos y las bases de la patología. Los hallazgos realizados han tenido gran repercusión sobre proyectos de investigación conexos. Los resultados del proyecto contribuyen a conocer mejor las bases de los trastornos psiquiátricos y, probablemente, serán útiles en el diseño de nuevos fármacos.

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