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Künstliche Herstellung von Lebergewebe aus embryonalen Stammzellen

Die Leber ist ein lebenswichtiges Organ und kann infolge von Krankheiten oder schlechter Lebensweise ausfallen. Ein EU-finanziertes Projekt hat eine Möglichkeit gefunden, lebensfähigen Leberzellen aus embryonalen Leberstammzellen (hES-Zellen) für die Zelltherapie im Falle von Leberversagen herzustellen.
Künstliche Herstellung von Lebergewebe aus embryonalen Stammzellen
Im Gegensatz zu adulten Stammzellen können ES-Zellen (aus Embryonen gewonnen) in jede beliebige Zelle oder jeden Gewebetyp differenzieren. Im Fall von künstlich hergestellten Leberzellen, Hepatozyten, erschweren jedoch mehrere Probleme das Verfahren, etwa gemischte Zellpopulationen, minimale Stoffwechselfunktion und Langzeit-Entdifferenzierung. Das Projekt MICROLIVERMATURATION (Gene network-based maturation of embryonic stem cell-derived hepatocytes in a microfabricated array) suchte nach Lösungen für diese Probleme.

Die Forscher von MICROLIVERMATURATION begannen mit der Prämisse, dass das Modulieren von Transkriptionsfaktoraktivität zu differenzierten Hepatozyten führen würde, die reifen Hepatozyten ähneln. Um ein 16-tägiges reproduzierbares Protokoll zu entwickeln und zu optimieren, verwendeten sie eine fortschrittliche Mikrofluidik-Vorrichtung, die als Lebenzell-Array (LCA) bezeichnet wird. Das LCA nutzt mehrere Reporter-Bibliotheken für grün fluoreszierende Proteine (GFP), um Transkriptionsereignisse zu screenen, zu beobachten, zu verstehen und zu steuern.

Lebensfähige unreifen fetal-artige Hepatozyten, die Alpha-Fetoprotein und Albumin exprimieren, wurden erzeugt. Diese Zellen waren sehr homogen und ähnelten humanen Hepatozyten. Drei natürliche Agonisten, Verbindungen, die an Rezeptoren binden und eine biologische Reaktion aktivieren, wurden identifiziert. Diese spielen eine entscheidende Rolle bei der Transkriptionsfaktoraktivität und metabolischen Reifung der Zellen.

Die Projektforscher machten große Fortschritte bezüglich des Nährstofbedarfs für ein optimiertes Protokoll. Die Arbeiten zeigten, dass erhöhte Glykolyse in hPSC die Herstellung von Ac-CoA und die anschließende Histonazetylierung fördert. Die mitochondriale Aktivierung in den ersten Stunden der Differenzierung schließt diesen Pfad, was die De-Acetylierung und Stammzellendetermination antreibt.

Das Darmmikrobiome zeigte sich als wesentlich bei der Produktion von Schlüsselmetaboliten, die die späte Phase der Hepatozytenreifung steuern. Beim Übergang von der Plazenta- zur enteralen Ernährung wird die fötale Leber neuen Mikrobiom-abgeleiteten Metaboliten ausgesetzt, die Hepatozyten dazu veranlassen, einen reifen Phänotyp zu erwerben. Die Forschung hat gezeigt, dass Mikrobiom-abgeleitete Lithocholsäure und Vitamin K2 synergistisch wirken, um den Pregnan-X-Rezeptor zu induzieren und entstehenden Arzneimittel-Metabolismus in hPSC aktivieren.

Mit MICROLIVERMATURATION konnten erstmals voll funktionsfähige hPSC-abgeleitete Hepatozyten für Screenings zur Medikamententoxizität hergestellt werden. Die Ergebnisse zeigten die Toxizität von 12 Verbindungen mit einer erheblichen Genauigkeit von mehr als 95%. Die Forschung wurde in den angesehenen Fachzeitschriften Cell Metabolism und Hepatology veröffentlicht.

Verwandte Informationen

Fachgebiete

Scientific Research

Schlüsselwörter

Leber, embryonale Stammzellen, hESC, Hepatozyten, Lebendzellarray, Darmmikrobiom, Medikamententoxizität
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