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Bessere Heilungschancen bei Aspergillose

Aspergillose ist eine durch Aspergillus fumigatus ausgelöste Pilzinfektion, die vor allem bei immungeschwächten Menschen wie etwa Leukämiepatienten auftritt. Das EU-finanzierte Forschungsprojekt CELLWALLPATH analysierte auf der Suche nach Therapien biochemische Signalwege, die für den Erhalt der Zellwand wichtig sind und den Pilz vor schädigenden Einflüssen schützen.
Bessere Heilungschancen bei Aspergillose
MAPK-Signalwege (MAPK: Mitogen-aktivierte Proteinkinase) gewährleisten die Integrität der Zellwand von A. fumigatus. Drei dieser Proteinkinasen spielen hier offenbar eine entscheidende Rolle, da sie durch Phosphorylierung (reversibles Anhängen einer Phosphatgruppe) aktiviert werden. Sie regulieren vor allem die Wechselwirkung für Signalgebung und Crosstalk mit Pilzpathogenen.

Mittels Ontologie-basierter Klassifizierung von Proteinphosphatasen bei A. Fumigatus untersuchte CELLWALLPATH kompensatorische Signalwege für den Erhalt der Zellwand. Früheren Studien zufolge regulieren die Signalwege für Calmodulin/Calcineurin sowie Ras/cAMP, mTOR und allgemeine MAPK-Signalwege die zellulären Antworten des Pilzes.

Die Projektstudien zeigten nun, dass A. fumigatus die Polyketid-Synthase (pksP)-Gencluster über cAMP- und MAPK-Signalwege reguliert, was sich als nützlicher Biomarker für die Crosstalk-Interaktion bei MAPK-Signalwegen erweisen könnte.

Untersucht wurde weiterhin die Wirkungsweise von Caspofungin (CAS), einer Substanz in der Zellwand, die dann in Transkriptomanalysen getestet wurde. CAS kann den Zell- und Kohlehydratstoffwechsel stören und verursacht neben Stress auf die Zellwand auch Osmose-Stress, der die Zellmembranen schädigt. So geht man davon aus, dass sich CAS für eine Kombinationstherapie eignet, da das Peptid MDN-0010 um das 4,5-fache effektiver gegen den Pilz ist als CAS.

Auf der Suche nach wichtigen Proteinphosphatasen wurde eine komparative blastp- und tblastn-Analyse durchgeführt, die 33 Kandidaten ergab. Ein Phosphatase-Screening zeigte, dass Serin- und Threonin-Proteinphosphatasen den Erhalt der Zellwand sicherstellen. Erfolgreich wurden 28 mutmaßliche Proteinphosphatasegene deletiert und 5 induzierbare Mutanten mit beschleunigtem Klonverfahren und Saccharomyces cerevisiae generiert.

Die Heilungschancen bei Aspergillose sind derzeit noch mehr als schlecht. Da allerdings die Zahl der Erkrankungen in den letzten 20 Jahren gestiegen ist, wird intensiv an neuen Therapien geforscht, wofür das Projekt nun die Entwicklung neuer Wirkstoffe und therapeutischer Interventionen anregen könnte.

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Scientific Research
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