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Una cura para la aspergilosis

La aspergilosis, una enfermedad provocada por la infección del hongo Aspergillus fumigatus, afecta más frecuentemente a los pacientes cuyo sistema inmunitario está deprimido, como es el caso de las personas con leucemia. Los socios del proyecto financiado por la Unión Europea CELLWALLPATH estudiaron a fondo las vías metabólicas implicadas en el mantenimiento y la defensa de la pared celular en dicho hongo para tratar de descubrir nuevas estrategias terapéuticas contra esta enfermedad.
Una cura para la aspergilosis
Las vías de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK) son importantes para mantener la integridad de la pared celular en A. fumigatus. Los científicos han demostrado que tres proteínas quinasas desempeñan un papel clave en dicho proceso. Las proteínas quinasas se activan reversiblemente a través de la fosforilación y, en el caso de los hongos, resultan fundamentales para las vías de señalización y las interacciones («crosstalk»).

Utilizando la clasificación ontológica de las proteínas fosfatasas en A. fumigatus, los investigadores de CELLWALLPATH estudiaron las vías compensatorias relacionadas con la pared celular. En investigaciones anteriores se había descubierto que las vías de señalización de la calmodulina/calcineurina, Ras/cAMP, mTOR y las vías generales de las MAPK ayudan a regular la respuesta celular fúngica.

Los estudios realizados en el marco del proyecto han permitido demostrar que el grupo de genes de las policétido sintasas (pksP) está regulado por las vías de señalización cAMP y MAPK presentes en A. fumigatus. Por esta razón el grupo pksP podría ser un biomarcador útil para estudiar las interacciones de las vías de señalización de las MAPK.

Los investigadores analizaron asimismo el mecanismo de acción de la caspofungina (CAS), un fármaco que inhibe la síntesis de un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, y probaron su eficacia mediante análisis de su transcriptoma. La acción de la CAS afecta al metabolismo celular y de los carbohidratos. Además de provocar tensión en la pared celular, la CAS debilita las membranas celulares induciendo estrés osmótico. Por estos motivos la CAS se consideró apropiada para su utilización en terapia combinatoria. Por otra parte, los investigadores descubrieron que el péptido MDN-0010 potenciaba la actividad antifúngica de la caspofungina contra el hongo, aumentándola unas 4,5 veces.

Para determinar las principales proteínas fosfatasas, los miembros del consorcio realizaron un análisis comparativo de secuencias nucleotídicas (tblastn) y aminoacídicas (blastp) que les permitió identificar treinta y tres proteínas fosfatasas putativas. El cribado de las fosfatasas puso de manifiesto que las proteínas fosfatasas específicas de la serina y la treonina desempeñan un papel destacado en el mantenimiento de la pared celular. Los investigadores lograron eliminar veintiocho genes putativos de proteínas fosfatasas y, utilizando la metodología de clonación rápida y la levadura Saccharomyces cerevisiae, crearon cinco cepas mutantes inducibles.

Actualmente, no existe ningún tratamiento eficaz contra la aspergilosis. Dado el aumento de la incidencia de la enfermedad a lo largo de las dos últimas décadas, urge cada vez más encontrar una terapia eficaz contra la misma. El éxito de los resultados del proyecto podría llevar a descubrir nuevos compuestos farmacológicos y ofrecer nuevas posibilidades para una intervención terapéutica eficaz.

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