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La segnalazione delle PI 3-chinasi nel cancro

Le PI 3-chinasi (PI3K) sono importanti secondi messaggeri intracellulari in molti processi cellulari, incluse proliferazione, migrazione e differenziazione. Ricercatori europei hanno avviato lo studio del ruolo delle differenti isoforme di PI3K nel cancro e nella resistenza agli inibitori delle PI3K attraverso lo sviluppo di nuovi modelli murini.
La segnalazione delle PI 3-chinasi nel cancro
La segnalazione attraverso le proteine PI3K è coinvolta nello sviluppo del cancro, e gli inibitori di una o più isoforme di PI3K sono attualmente nella fase I di sperimentazione come terapia anti-cancro. Ma i mammiferi hanno 8 isoforme di PI3K, e per superare la tossicità sistemica degli inibitori ad ampio spettro di PI3K i ricercatori ritengono che l'interferenza terapeutica potrebbe essere da verificare sulle singole isoforme.

Sulla base di ciò il progetto PI3K / SIGNAL-CANCER ("Roles of class I PI 3-kinase isoforms in signalling and cancer"), finanziato dall'UE, ha proposto di studiare a fondo il ruolo delle diverse isoforme di PI3K durante la trasformazione maligna, e svelare i meccanismi di resistenza agli inibitori di PI3K.

In seguito al trattamento delle cellule con i tradizionali inibitori di PI3K, i ricercatori hanno osservato una sovraregolazione dell'isoforma PI3K C2alpha, cosa che suggerisce una sua possibile mediazione sulla resistenza all'inibizione di PI3K. Come risultato hanno deciso di analizzarla più a fondo, e hanno sviluppato un modello murino in cui il gene per la PI3K C2alpha era totalmente o parzialmente inattivato.

Gli animali omozigoti per questo gene di chinasi PI3K C2alpha inattiva morivano durante la fase embrionale, mentre i topi eterozigoti per PI3K C2alpha mostravano resistenza all'ormone regolatore di energia leptina. Ciò era dovuto a un difetto primario nella segnalazione della leptina nell'ipotalamo, che causava obesità correlata all'età e intolleranza al glucosio. In particolare l'inattivazione di PI3K C2alpha influiva sull'azione della leptina e sull'omeostasi del glucosio nel cuore in fase di invecchiamento, mentre la segnalazione dell'insulina non subiva effetti nel fegato, nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo.

Nel loro insieme le scoperte dello studio PI3K / SIGNAL-CANCER hanno fornito una prospettiva innovativa sul ruolo dell'isoforma PI3K C2alpha nella segnalazione dell'insulina. Sebbene una prima descrizione dei meccanismi con cui questa particolare isoforma agisce sull'attività globale di PI3K sia ancora in corso, gli strumenti generati potrebbero contribuire a comprendere la resistenza agli inibitori di PI3K.

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