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De nouvelles armes pour la guerre contre la tuberculose

La tuberculose (TB) reste une cause majeure de décès dont le traitement a peu évolué au cours des 40 dernières années. Les scientifiques ont élucidé les mécanismes d'action d'un nouveau médicament prometteur et ont ainsi obtenu de nouvelles connaissances qui pourraient aider à trouver des inhibiteurs analogues.
De nouvelles armes pour la guerre contre la tuberculose
Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), la tuberculose vient à la deuxième place, après le VIH/sida, des maladies qui tuent dans le monde avec un agent infectieux unique (Mycobacterium tuberculosis (Mtb)). Avant la récente approbation de la bedaquiline, aucun nouveau médicament contre la tuberculose n'avait été approuvé depuis plus de 40 ans, sachant que le traitement nécessite l'administration de 4 médicaments différents sur une période d'au moins 6 mois. Outre le problème de la résistance aux médicaments, ce mode traitement ne favorise pas un taux de réussite élevé. Il est urgent de découvrir de nouveaux médicaments plus efficaces.

La paroi cellulaire Mtb est une cible prometteuse, une barrière épaisse et imperméable au stress de l'environnement et à l'action de nombreux médicaments. La Mtb produit l'arabinose décaprényl-phosphoryle (DPA), le seul donateur d'un type de sucre de la paroi cellulaire et donc essentiel pour la biosynthèse de la paroi cellulaire. La bactérie ne peut pas survivre sans lui. Un nouveau médicament (BTZ043) bloquant la biosynthèse DPA par l'inhibition d'une enzyme spécifique (DprE1) en est aux derniers stades de développement pré-clinique. Les scientifiques ont étudié ses mécanismes d'action dans le détail afin de développer d'autres inhibiteurs de ce type dans le cadre du projet DPRETB, financé par l'UE.

Une ligne de travail consistait à élaborer une compréhension claire de la structure détaillée de la cible sachant que le médicament inhibe l'activité via une liaison de type verrou-et-clé. La cristallisation du complexe médicament-cible a fourni une structure en 3D de DprE1 et élucidé le mécanisme de liaison. Les résultats du projet ont été publiés d'une revue scientifique à comité de lecture.

Un deuxième axe de travail a été la synthèse et l'utilisation d'analogues de fluorescence de BTZ043. Lorsque la Mtb cultivée a été incubée avec ces composés fluorescents, on a observé une fluorescence à haute intensité au niveau des pôles correspondant à la localisation cellulaire attendue du DprE1. Une analyse connexe est en cours de développement pour le criblage à haut débit de banques de composés destinées à remplacer les méthodes actuelles à faibles résultats.

Le projet DPRETB a rencontré un succès impressionnant en élucidant le mécanisme d'action détaillé du BTZ043 dans l'inhibition de la survie de la Mtb. Ces connaissances sont utilisées pour développer de nouveaux médicaments contre la tuberculose pour lutter contre cette menace majeure pour la santé publique dont le traitement est demeuré quasiment inchangé depuis plus de 40 ans.

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