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Nuove armi per la guerra contro la tubercolosi

La tubercolosi (TB) resta un'importante causa di morte, mentre negli ultimi 40 le relative cure si sono evolute pochissimo. Alcuni scienziati hanno chiarito i meccanismi d'azione di un nuovo farmaco promettente, producendo conoscenze che potrebbero contribuire a trovare inibitori simili in futuro.
Nuove armi per la guerra contro la tubercolosi
Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), la TB è seconda solo all'HIV/AIDS come maggior causa di morte nel mondo causata da un unico agente infettivo, ovvero il Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Prima della recente approvazione della bedaquilina, per oltre 40 anni non era stato approvato alcun nuovo farmaco per la TB; inoltre il trattamento impone un regime composto di 4 diversi farmaci somministrati per almeno 6 mesi. A parte i problemi di farmacoresistenza, il regime di trattamento non favorisce un'elevata percentuale di successi. Sono urgentemente necessari farmaci nuovi e più efficaci.

Un bersaglio promettente è costituito dalla parete cellulare del Mtb, una barriera spessa e impermeabile contro le sollecitazioni ambientali e l'azione di molti farmaci. Il Mtb produce decaprenil-fosforil arabinosio (DPA), unico donatore di un tipo di zucchero della parete cellulare e, pertanto, elemento critico per la biosintesi della parete cellulare, senza cui il batterio non è in grado di sopravvivere. Un nuovo farmaco (BTZ043) che blocca la biosintesi del DPA attraverso l'inibizione di un enzima specifico (DprE1) si avvia alle fasi conclusive dello sviluppo pre-clinico. Avvalendosi del finanziamento UE del progetto DPRETB, alcuni scienziati ne stanno studiando in dettaglio i meccanismi d'azione, per sviluppare altri inibitori simili.

Una linea di lavoro riguardava il raggiungimento di una chiara comprensione della struttura dettagliata del bersaglio, dato che il farmaco inibisce l'attività tramite legame con un modello "chiave-serratura". La cristallizzazione del complesso farmaco-bersaglio ha fornito una struttura 3D di DprE1 e ha chiarito il meccanismo di legame. I risultati sono stati pubblicati in un giornale scientifico sottoposto a valutazione paritaria.

Una seconda linea di lavoro si è occupata della sintesi e dell'impiego di analoghi di BTZ043 fluorescenti. Quando il Mtb di coltura è stato incubato con tali composti fluorescenti, è stata osservata una fluorescenza ad alta intensità ai poli, congruente con la localizzazione cellulare prevista di DprE1. È in fase di sviluppo un'analisi correlata per lo screening ad alta intensità di elaborazione di librerie di composti, finalizzato a sostituire gli attuali metodi a bassa intensità di elaborazione.

DPRETB ha ottenuto un fenomenale successo chiarendo il meccanismo d'azione dettagliato di BTZ043 nell'inibire la sopravvivenza del Mtb. Le conoscenze ricavate vengono utilizzate per sviluppare altri farmaci nuovi per la TB, per combattere questa minaccia alla salute pubblica, le cui cure sono rimaste immutate per oltre 40 anni.

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