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Division cellulaire avec des chromosomes endommagés

La mitose, le phénomène de division cellulaire nécessaire à la croissance et la réparation de nos tissus, se caractérise par la succession incroyablement complexe de toute une série d'événements moléculaires débouchant sur la duplication du matériel génétique. Des recherches originales sont en train d'élucider les mécanismes cellulaires de son fonctionnement et surtout de son dysfonctionnement.
Division cellulaire avec des chromosomes endommagés
Pendant la mitose, les longs brins entortillés de l'ADN que l'on appelle la chromatine ont tendance à s'épaissir et à se séparer en paires de chromosomes dupliqués (constitués chacun de deux chromatides sœurs). Les chromosomes se fixent par l'intermédiaire du centromère sur un axe de microtubules à l'équateur de la cellule, puis les chromatides migrent vers les pôles opposés de la cellule. La cellule se divise ensuite en deux pour donner naissance à deux cellules filles génétiquement identiques.

Dans un système modèle de la mouche à fruits (larves de drosophile) dans lequel des chromosomes acentriques (sans centromères) ont été induits par expression de l'endonucléase I-CreI sans que la survie des adultes n'en soit altérée, les chromatides acentriques restent attachés à l'axe tubulaire quand ils se séparent pour migrer vers les pôles. Par contre, une réduction fonctionnelle des protéines BubR1 et Polo impliquées dans ce processus entraîne une altération de la fixation et de la ségrégation des chromatides acentriques et, par conséquent, du taux de survie des insectes adultes. Les chercheurs ont analysé ces mécanismes cellulaires dans le cadre du projet BROCHROMITO («Mitosis with broken chromosomes») financé par l'UE.

Les chercheurs ont cloné différentes versions tronquées du gène BubR1 et identifié quatre séquences qu'ils ont ensuite analysé sur des mouches transgéniques. Ces expériences ont permis de mieux comprendre le rôle de ce gène dans la formation de l'attache ADN. Les chercheurs ont étudié deux types d'intermédiaires cellulaires de la réparation de l'ADN et montré qu'une recombinaison homologue impliquant Mus309 (homologue de l'hélicase RecQ) était à l'œuvre dans ce système modèle.

Ils ont ainsi réalisé une percée scientifique en découvrant une nouvelle voie de signalisation entre la chromatine et la machinerie de division cellulaire. L'élongation cellulaire est une réponse adaptative de la cellule qui permet d'assurer le départ des longs filaments de chromatine du plan de division. En effet, la longueur des bras de chromatide des chromosomes acentriques s'accroît temporairement pendant la mitose, aussi ces derniers risquent d'être coupés lors de la division du cytosol au cours de la dernière étape de la mitose. Les chercheurs ont démontré l'existence d'une élongation concomitante du cytosol (arbitrée par la protéine ARHGEF5) qui évite cette coupure et la formation d'une cellule aneuploïde possédant un nombre anormal de chromosomes.

Les partenaires du projet BROCHROMITO ont ainsi découvert deux nouvelles voies qui préviennent la formation de cellules filles aneuploïdes dans ce système modèle de drosophile. La première permet de fixer l'ADN à l'axe tubulaire malgré l'absence de centromères et la seconde favorise l'élongation du cytosol pendant la phase de clivage afin de prendre en compte les bras de chromatide allongée qui «se promènent» dans le milieu cellulaire.

Ces travaux auront un impact important en génétique et dans le traitement de certaines maladies comme le cancer où l'aneuploïdie constitue un facteur aggravant de tumorigenèse.

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