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Les interactions hôte-virus favorisent la réplication du virus de l'hépatite C

Le virus de l'hépatite C peut provoquer forme de maladie hépatique grave. Bien que les options thérapeutiques pour le virus de l'hépatite C (VHC) s'améliorent, elles restent toutefois limitées et indisponibles dans plusieurs régions du monde. Une initiative financée par l'UE nous permet de mieux comprendre les mécanismes de réplication du virus chez l'homme.
Les interactions hôte-virus favorisent la réplication du virus de l'hépatite C
Le VHC est un rétrovirus à brin positif qui se multiplie par un processus associant son ARN et les membranes intracellulaires de son hôte humain. Les chercheurs du projet HCV HOST TRAFFICKING («Subversion of host trafficking machinery by hepatitis C virus to promote viral replication») ont ainsi caractérisé une interaction entre le virus et la cellule hôte qui est essentielle pour la réplication virale.

Des recherches antérieures ont montré que la réplication efficace du virus dans les hépatocytes était subordonnée à l'interaction de la protéine non structurale 5A du virus avec la protéine hôte TBC1D20. TBC1D20 est une protéine activatrice de GTPase modulant l'activité de Rab1. Rab1 joue un rôle important dans le transport vésiculaire (réticulum endoplasmique et appareil de Golgi) intracellulaire.

En partant de ces recherches, les partenaires du projet HCV HOST TRAFFICKING ont étudié plus en détail la fixation de la protéine non structurale 5A (NS5A) aux membranes de l'hôte et montré qu'en plus de son association avec le réticulum endoplasmique (RE), cette protéine pouvait également se lier aux gouttelettes lipidiques (GL). Les gouttelettes lipidiques sont des organelles essentielles pour la réplication du virus de l'hépatite C. Les chercheurs ont montré que NS5A recrutait les protéines TBC1D20 et Rab1 à proximité de ces fameuses gouttelettes lipidiques.

Ils ont également démontré qu'une protéine Rab1 fonctionnelle était essentielle à la biogénèse des gouttelettes lipidiques et donc à la réplication virale.

Ces résultats démontrent donc l'importance de la localisation de NS5A dans les GL et de son interaction avec TBC1D20 et Rab1 pour la poursuite du cycle de réplication viral.

Les chercheurs du projet HCV HOST TRAFFICKING ont également travaillé sur le rôle du facteur ARF1 (ADP-ribosylation 1), une autre protéine de l'hôte impliquée dans les échanges intracellulaires et la réplication virale.

L'exposition de cellules infectées par le virus à des inhibiteurs d'ARF1 a permis de réduire la production virale, et le même résultat a été obtenu en régulant son expression par de petits ARN interférents (siARN). Ces résultats montrent qu'ARF1 joue un rôle fondamental dans la régulation de la production virale.

Les travaux des partenaires du projet ont ainsi permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables de la mainmise des systèmes d'échanges intracellulaires de l'hôte par le virus afin d'accroître sa propre réplication. Ces travaux devraient rapidement conduire à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Les résultats du projet ont par ailleurs été publiés dans plusieurs revues scientifiques internationales.

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